Akademska digitalna zbirka SLovenije - logo
ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Priprava in analiza novih polimorfnih oblik amlodipinijevega besilata = Preparation and analaysis of new polymorphic forms of amlodipine besylate : diplomska naloga
    Ham, Zoran
    Raziskave in razvoj v inovativnih in generiènih farmacevtskih podjetjih pokrivajo pomemben in ekonomsko izredno obremenjen segment pri vpeljavi novega zdravila na trg. Naèrtovanja novih in ... optimizacije obstojeèih sintetskih poti so lahko èasovno izredno potratna. Na trgu je stalno prisotna konkurenca, vsako novo odkritje je dobro èim hitreje patentno zasèititi (1). VLeku d.d. med drugim ze nekaj èasa delajo na optimizaciji sinteze amlodipinijevega benzensulfonata, uèinkovine za nizanje krvnega tlaka. Amlodipin v obliki soli benzensulfonske kisline (besilat) je blokator kalcijevih kanalov dihidropiridinskega tipa in je zelo uèinkovita in razsirjena uèinkovina (22). Po konèani sintezi je potrebno sintetiziran produkt oèistiti, kar lahko izvedemo s kristalizacijo. Med samo kristalizacijolahko izpadejo nove polimorfne oblike uèinkovine, ki lahko vplivajo na topnost, stabilnost in tehnolosko pomembne parametre uèinkovine. Kristalizacija je ravno tako kot ostale sintetske poti priprave intermediatov pomembna tako s stalisèa izkoristka celotne sinteze kot tudi del postopka, ki ga je mozno patentno zasèititi. V diplomskem delu smo se zeleli predvsem osredotoèiti na iskanje novih polimorfnih oblik amlodipinijevega besilata v postopku kristalizacije. Morebitne novo odkrite polimorfne oblike bi bile zanimive iz farmakokinetiènega in tehnoloskega vidika ter seveda del snovne zasèite. Ze pred samim eksperimentalnim delom smo naèrtovali mozne smiselne poti priprave novih kristalnih oblik amlodipinijevega besilata. Tako smo se odloèili predvsem za dve metodi, s pomoèjo katerih bi lahko eksperimentalno pripravili nove hipotetiène polimorfne oblike. Odloèili smo se za toplotne prekristalizacije iz razliènih organskih topil in vode ter za preobarjanje iz topila, v katerem je amlodipinijev besilat dobro topen, v topilo, v katerem seslabo topi. V primerih, pri katerih smo domnevali, da gre za nastanek novegapolimorfa oz. psevdopolimorfa, smo spreminjali nekatere parametre pri omenjenih metodah (temperatura, hitrost segrevanja oz. ohlajanja, kolièina topila, hitrost in naèin mesanja). Sprva smo skusali doloèiti lastnosti dobljenih kristalov, kot so temperature talisè in vsebnosti vode, nakar smo posneli se IR spektre. Novo odkrite oblike smo nadalje analizirali z dinamiènodiferenèno kalorimetrijo, ramansko spektroskopijo, infrardeèo spektroskopijo z refleksijsko tehniko, rentgensko praskovno difrakcijo in rentgensko analizo monokristalov ter z jedrsko magnetno resonanco trdnih vzorcev. Z jedrsko magnetno resonanco (NMR-1H) smo potrdili strukturo spojine amlodipinijevega besilata. S preuèevanjem postopkov priprave, vseh meritev in analiz in seveda optimizacije samih postopkov smo prisli na koncu do spoznanja, da smo odkrili se nikoli omenjen dihidrat amlodipinijevega benzensulfonata. Uspelo nam je pripraviti se monohidrat, ki je bil prviè omenjen leta 1999 v doktorski disertaciji Judith Marie Rollinger (2-5). Monohidrat smo poleg ze znanega postopka pripravili se na dva nova naèina, ki v disertaciji nista omenjena.Odloèujoè faktor za nastanek hidratov je temperatura. Dihidrat je izpadal pri nizjih temperaturah od sobne, medtem ko je bila prevladujoèa temperatura za nastanek monohidrata nad 30°C. Uspelo nam je pripraviti tudi monokristale dihidrata, katerim smo z rentgensko analizo doloèili tudi strukturo. Tako smo pravzaprav odkrili le nove psevdopolimorfne oblike amlodipinijevega benzensulfonata, medtem ko polimorfov in amorfne oblike s pomoèjo predvidenih postopkov ni bilo mozno pripraviti. Farmacevtsko uporabo obeh hidratov je mozno patentno zasèititi. Monohidrat in dihidrat bodonadalje testirali s stabilnostnim studijam. V predformulacijskih studijah bodo skusali najti optimalne pogoje njune vgradnje v nove farmacevtske oblike,èemur pa bodo sledili postopki za prenos tehnologije iz laboratorija v proizvodnjo.
    Type of material - undergr. thesis
    Publication and manufacture - Ljubljana : [Ham Z.], 2002
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 1131889

Library/institution City Acronym For loan Other holdings
Faculty of Pharmacy, Ljubljana Ljubljana FFALJ reading room 1 cop.
loading ...
loading ...
loading ...

Shelf entry