ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Načrtovanje in sinteza različnih amidov 4-amino- in 4-aminometilpiperidinov kot zaviralcev imunoproteasoma = Design and synthesis of various amides of 4-amino- and 4-aminomethylpiperidines as immunoproteasome inhibitors : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
Virant, Julija, farmacevtka
Trendi zdravljenja zahtevnejših obolenj se pomikajo k aplikaciji tarčnih in specifičnih zdravil za bolj učinkovit odziv na terapijo ter nižjo verjetnost za pojav neželenih učinkov. Tarče zdravljenja ...so različne in specifične glede na indikacijo. Lastnost nekaterih rakavih in avtoimunskih bolezni je povečano delovanje proteasomov in imunoproteasomov. Strukturno se obe različici razlikujeta v treh podenotah ß, kar predstavlja možnost specifičnega zaviranja le ene vrste proteasoma. Trenutno na trgu obstajajo trije neselektivni peptidni zaviralci proteasoma. V tem magistrskem delu smo želeli sintetizirati več spojin kovalentne narave, ki se vežejo v aktivno mesto podenote ß5i imunoproteasoma. Vezava poteka preko t.i. »bojne glave«, elektrofilnega dela v strukturi spojine, ki ga napade treoninski preostanek v žepu podenote ß5i imunoproteasoma. Naš cilj je bil pripraviti dobro vodotopne spojine s čim nižjo zaviralno koncentracijo IC50 in visoko selektivnostjo glede na preostale podenote imunoproteasoma ter konstitutivnega proteasoma. Strukture kovalentnih zaviralcev smo načrtovali s programom Open-Eye BROOD. Osnovni molekuli, sestavljeni iz 4-morfolinobenzaldehida in 4-amino(metil)morfolina s 4-BOC zaščito, smo po odstranitvi BOC zaščite pripeli elektrofilni fragment preko amidne vezi. V primeru šibkejših elektrofilov, cianoocetne kisline in kalijevega oksirankarboksilata, smo uporabili sklopitvena reagenta EDC in HOBT, pri kislinskih kloridih in acetanhidridu pa ne. Za deprotonacijo NH3+ skupine po odščiti BOC skupine smo uporabili različne baze, za dodatno uravnavanje pH pa še ledocet, kadar je bilo potrebno. Reakcije smo izvajali v argonovi atmosferi oz. opremljene s kalcijevo pastjo, potek smo spremljali s TLC v primerni mobilni fazi. Čiščenje spojin smo izvajali z uparevanjem topil, uporabo dietiletra, ekstrakcijami, večinoma pa s kolonsko kromatografijo. Sintetiziranim in očiščenim končnim spojinam smo vrednotili zaviralno delovanje na imunoproteasomu in najbolj učinkovitemu derivatu določili še IC50. Vse končne spojine so bile dobro vodotopne, najbolj učinkovita je bila spojina s 4-aminometilnim osnovnim skeletom in akrilamidno bojno glavo. IC50 te spojine je bila sicer v mikromolarnem območju, kar je slabše glede na učinkovine na trgu, ki imajo IC50 v nanomolarnem območju. Vrednotenje selektivnosti je pokazalo enako zaviralno delovanje tudi na podenoto ß5 konstitutivnega proteasoma. Z našim delom smo uspeli sintetizirati nabor spojin, ki bi jim z dodatnimi optimizacijami skeleta lahko izboljšali jakost in selektivnost delovanja.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [J. Virant], 2022
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
