ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Vrednotenje knjižnic fragmentov in njihova uporaba za odkrivanje obetavnih spojin zadetkov na encimskih tarčah = Evaluation of fragment libraries and their use for the discovery of promising hit compounds on enzyme targets : doktorska disertacija
Proj, Matic
Odkrivanje novih učinkovin je zapleten in dolgotrajen proces, ki je skozi zgodovino doživel pomemben napredek. Razvil se je od naključnih odkritij, pogosto iz naravnih proizvodov, do sodobnih ...pristopov, ki so bolj sistematični in temeljijo na rešetanjih kemijskih knjižnic ali racionalnem načrtovanju. V zadnjih desetletjih se je načrtovanje novih učinkovin na osnovi fragmentov izkazalo kot uspešen pristop in dobra alternativa rešetanjem visoke zmogljivosti. Začne se z rešetanjem majhnih, strukturno enostavnih spojin, ki predstavljajo dobra izhodišča za optimizacijo delovanja in povečevanje strukture do spojin vodnic. V doktorski disertaciji smo raziskali potencial rešetanja fragmentov za odkrivanje obetavnih spojin zadetkov na tarčah, ki jih preiskujemo na fakulteti. Pripravili smo knjižnico več kot 1.000 fragmentov in ovrednotili njihovo delovanje z različnimi biokemijskimi testi. Razvili smo delovni tok za temeljito vrednotenje zadetkov, s katerim lahko izločimo lažno pozitivne rezultate rešetanj. Zajema potrditev čistosti in identitete, eksperimentalno vrednotenje topnosti, reaktivnosti in redoks aktivnosti. Dodatno smo potrdili vezavo oz. delovanje obetavnih zadetkov z ortogonalno metodo. Do sedaj znani testi za določanje redoks aktivnosti niso imeli zadostne zmogljivosti ali niso bili primerni za rešetanje raznolikih kemijskih knjižnic. Z razširjenim naborom pozitivnih kontrol smo jih optimizirali in pripravili protokole, s katerimi lahko zaznavamo različne mehanizme redoks aktivnosti. Pokazali smo široko uporabnost testov, in sicer za vrednotenje spojin zadetkov, že znanih bioaktivnih spojin in kemijskih sond, za razvoj kovalentnih fragmentov in spojin z elektrofilnimi bojnimi glavami. Najbolj obetavne rezultate rešetanja knjižnice fragmentov smo dosegli na bakterijskem encimu D-alanin:D-alanin ligaza in podenoti ß5i imunoproteasoma. Poleg tega smo raziskali alternativne pristope k rešetanju fragmentov, vključno z virtualnim rešetanjem in uporabo kemijskih knjižnic kodiranih z DNA. V vseh primerih je bilo vrednotenje zadetkov ozko grlo in ključen korak za nadaljnji uspeh. S širšo analizo rezultatov rešetanja fragmentov na različnih tarčah smo ugotovili, da je treba biti pozoren na spojine s tiazolnim skeletom, ki zaradi reaktivnosti pogosto lahko izkazujejo nespecifično delovanje.
Type of material - dissertation
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [M. Proj], 2023
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
