ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Strukturno podprto načrtovanje, sinteza in vrednotenje reverzibilnih in ireverzibilnih zaviralcev butirilholin esteraze = Structure-based design, synthesis, and evaluation of reversible and irreversible butyrylcholinesterase inhibitors : doktorska disertacija
Meden, Anže
Najpogostejša oblika demence je Alzheimerjeva bolezen, nevrodegenerativna bolezen, za katero so značilni agregati amiloida ß in hiperfosforiliranega proteina tau v centralnem živčnem sistemu, navzven ...pa se kaže kot progresiven upad kognitivnih funkcij. Pred odobritvijo dveh monoklonskih protiteles v zadnjih dveh letih je bilo na voljo le simptomatsko zdravljenje, kjer so se pretežno uporabljali zaviralci holin esteraz. Človeška butirilholin esteraza (hBChE) je validirana tarča na področju nevrodegenerativnih bolezni, presnove ksenobiotikov, zaščite pred živčnimi bojnimi strupi, homeostaze grelina, itd. V okviru doktorske disertacije smo optimizirali nov strukturni razred selektivnih, reverzibilnih zaviralcev hBChE z indolnim skeletom. Opazili smo, da lahko vzpostavimo dodatno ?–? interakcijo s Trp82 v holin-vezavnem žepku, če na cikloheptilni obroč v strukturi teh zaviralcev pripnemo aromatski obroč. Centralni ?-aminoamidni motiv smo lahko zamenjali s terciarnim aminom in ohranili zaviralno aktivnost. Optimizirane reverzibilne ligande smo lahko pretvorili v psevdoireverzibilne kovalentne zaviralce, ko smo na indolni obroč uvedli karbamatno bojno glavo, karbamoilacijo katalitičnega Ser198 pa smo potrdili z večimi komplementarnimi pristopi. Z optimizacijo steričnih in elektronskih lastnosti karbamatnih N-substituentov smo lahko podaljšali ali skrajšali čas reaktivacije. Nadalje smo z racionalnim načrtovanjem pripravili večtarčne spojine, ki dosežejo tako zaviranje hBChE kot antagonizem na ?2A adrenergičnih receptorjih, pri čemer bi bili takšni ligandi uporabni za zdravljenje, ki spremeni potek Alzheimerjeve bolezni. Natančneje, gre za karbamatna plejotropna predzdravila ?2A antagonista atipamezola, kjer za metabolično aktivacijo poskrbi hBChE, ki postane psevdoireverzibilno zavrta, hkrati pa se sprosti atipamezol, ki se veže na ?2A adrenoreceptorje in ustavi kaskado hiperfosforilacije proteina tau. Na primeru spojine vodnice smo dokazali, da je per os uporabna, prehaja krvno-možgansko pregrado in v mišjem modelu izboljša kognitivne funkcije.
Type of material - dissertation
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [A. Meden], 2023
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
