ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
-
Raziskovanje kemijskega prostora indazolnih dvojnih zaviralcev z mitogenom aktivirane protein kinaze P38α in butirilholin esteraze = Exploring the chemical space in indazole dual inhibitors of mitogen activated protein kinase P38α and butyrylcholine esterase : magistrska naloga : enovit magistrski študij farmacijaKrajšek, Katja, farmacevtkaKompleksna patofiziologija Alzheimerjeve bolezni (AB), ki jo pojasnjuje več med seboj povezanih hipotez, nakazuje na smiselnost terapije, usmerjene na več tarč hkrati. Ta pristop smo uporabili tudi v ... sklopu magistrske naloge, pri kateri smo načrtovali, sintetizirali ter biokemijsko ovrednotili pet indazolnih dvojnih zaviralcev encimov butirilholin esteraze (BChE) in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38α (p38α MAPK). Vloga in koncentracija BChE v možganih se v primeru AB povečata, medtem ko ima p38α MAPK pomembno vlogo pri posredovanju vnetnega odziva. S hkratnim zaviranjem BChE in p38α MAPK bi tako pri zdravljenju AB lahko povečali holinergično stimulacijo in zmanjševali nevrovnetje. Pri načrtovanju smo izhajali iz spojine ARRY-371797, ki je selektivni zaviralec p38α MAPK, ima pa tudi nekatere strukturne podobnosti z zaviralci BChE. Pri vseh spojinah smo iz ARRY-371797 ohranili indazolni obroč ter na mesto 5 vezano 2,4-difluorofenoksi skupino. Prav tako smo ohranili dimetilaminski del, saj ta v holin-vezavnem žepu BChE tvori pomembne kation-π interakcije s Trp82. Raziskali smo, kako na zaviralno aktivnost na obeh encimih vpliva: 1) vezava metilcikloheksana na mesto 1 in 2 indazolnega obroča, 2) podaljšanje verige N-(2-(dimetilamino)etil) amidnega fragmenta za 1 C atom ter 3) redukcija amida v amin. Zaviralno aktivnost spojin smo ovrednotili z Ellmanovo metodo ter ADP-Glo testom. Na primeru spojine 9A smo ugotovili, da se v primeru vezave metilcikloheksana na mesto N1 indazolnega obroča zaviralna aktivnost na encim BChE napram ARRY-371797 poveča. Še bolj pa se poveča, ko je ta substituent vezan na mesto N2, saj nam je na primeru spojine 9B uspelo doseči zaviranje BChE v nanomolarni koncentraciji (IC50 = 0,1669 µM), pri čemer sklepamo na energijsko ugodnejši premik acilne zanke v aktivnem mestu BChE. Po drugi strani pa substitucija na N2 namesto N1 mestu vodi v poslabšanje zaviralnega delovanja na encim p38α MAPK zaradi nekoliko spremenjene konformacije spojine v vezavnem mestu. Kljub poslabšanju zaviralne aktivnosti na p38α MAPK je bila ta v primeru spojine 9B še vedno v večji meri ohranjena (IC50 = 6,776 µM). Na podlagi teh rezultatov spojina 9B predstavlja najboljši primer dvojnega zaviralca teh dveh encimov. Glede podaljšanja N-(2-(dimetilamino)etil)amidnega fragmenta za 1 C atom smo ugotovili, da nima večjega vpliva na zaviralno delovanje na BChE in p38α MAPK. Z redukcijo amida v amin smo pri spojini 11A izgubili zaviralno delovanje na BChE in tako potrdili pomembno vlogo karbonilnega kisika. Pri spojinah 9A, 9B, 10A in 10B smo uspeli doseči selektivno delovanje na BChE napram AChE. Z raziskovanjem kemijskega prostora smo tako pridobili pomembne informacije, ki bodo v pomoč pri nadaljnjem razvoju dvojnih zaviralcev.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [K. Krajšek], 2023Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 178339075
Author
Krajšek, Katja, farmacevtka
Other authors
Obreza, Aleš |
Ferjančič Benetik, Svit
Topics
Alzheimerjeva bolezen |
BChE |
p38α MAPK |
dvojni zaviralci |
indazolni obroč |
sintezni postopki
Library/institution |
City | Acronym | For loan | Other holdings |
---|---|---|---|---|
Faculty of Pharmacy, Ljubljana | Ljubljana | FFALJ |
reading room 1 cop.
|
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Krajšek, Katja, farmacevtka | |
Obreza, Aleš | 19061 |
Ferjančič Benetik, Svit | 55890 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: