ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Proučevanje vezave in optimizacija alosteričnih zaviralcev proteina toplotnega šoka 90 z molekulskim modeliranjem = Molecular modeling study of allosteric heat shock protein 90 inhibitors binding modes and optimization : magistrska naloga : enovit magistrski študijski program farmacija
Ivanovski, Filip
Razlog za nastanek mnogih bolezni je nenormalna ekspresija proteinov oziroma motnja v prenosu signalov, zato je ena izmed obetavnih metod zdravljenja nadzorovanje teh mehanizmov. Protein toplotnega ...šoka 90 (Hsp90) je pomemben in evolucijsko ohranjen šaperon, ki se v evkariontih izraža v povečani meri med celičnim stresom z namenom zmanjšanja celičnih poškodb. V celici je Hsp90 regulator genskega izražanja, proliferacije in celičnega cikla ter sodeluje pri dozorevanju več kot 300 proteinov, zato lahko opazimo, da motnje izražanja Hsp90 lahko povzročijo povečano izražanje proteinov, ki so induktorji patoloških stanj. S tem razlogom je Hsp90 postal pomembna tarča za razvoj zaviralcev, ki lahko s svojim delovanjem ustavijo zvijanje in dozorevanje številnih patoloških proteinov. Do danes so kar nekaj zaviralcev N-končne domene Hsp90 vrednotili v kliničnih študijah, vendar so razvoj večine, predvsem zaradi toksičnosti in aktivacije odziva toplotnega šoka, ustavili. V zadnjih dvajsetih letih se je po odkritju alosteričnega vezavnega mesta v C-končni domeni proteina veliko skupin usmerilo v razvoj alosteričnih zaviralcev, ki pa za razliko od N-končnih zaviralcev ne povzročajo aktivacije odziva toplotnega šoka in so v splošnem manj toksični. Ker še ni bilo eksperimentalno določene strukture Hsp90, ki bi imela kokristaliziran alosterični zaviralec C-končne domene, smo se odločili, da z računalniškimi metodami raziščemo model vezave, kar bi izboljšalo nadaljnje načrtovanje zaviralcev. Z uporabo računalniškega sidranja, simulacijami molekulske dinamike in uporabo zaviralcev, katerih aktivnost je poznana, smo predlagali model vezave nekaterih najaktivnejših učinkovin, kar da globlji vpogled v vezavni žep in interakcije, ki so pomembne za zaviralno aktivnost. Ker je vezavni žep v C-končnem delu zelo voluminozen, je raziskava potekala v dveh delih. Najprej smo se posvetili iskanju vezavnega mesta, v katerega se veže referenčna spojina TVS-21 in njeni analogi. Drugi del raziskav je bilo odkrivanje odnosa med strukturo in delovanjem spojin. Izbrali smo več spojin, tako aktivnih kot neaktivnih, ki smo jih sidrali v izbran vezavni žep. S tem smo želeli razložiti, kako posamezna modifikacija vpliva na model vezave sorodnih spojin. Spoznanja, ki smo jih pridobili z raziskovanjem vezav alosteričnih zaviralcev, nam bodo v prihodnje olajšala načrtovanje novih zaviralcev z močnejšim delovanjem na Hsp90. Zavedati se moramo, da so predlagani modeli le hipotetični in bi za podporo le teh potrebovali še rezultate eksperimentalnih metod, kot so testi mutageneze in/ali raziskave STD-NMR. Za nadaljnje raziskave in modifikacije bi bilo smiselno uporabiti spojino 8 kot referenčno spojino in referenčni model vezave.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [F. Ivanovski], 2020
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
