Ubikvitin-proteasomski kompleks v evkariontskih celicah je odgovoren za razgradnjo znotrajceličnih proteinov in posledično za vzdrževanje homeostaze ter nemoteno delovanje celic. Poleg ...konstitutivnega proteasoma, ki se nahaja v vseh celicah, poznamo še imunoproteasom, ki ga najdemo v celicah imunskega izvora. Le ta nastane pri vnetju in drugih stresnih imunskih odzivih. Kot terapevtsko tarčo ga uporabljajo pri zdravljenju vnetnih, rakavih, avtoimunih in nevrodegenerativnih boleznih. Večina zaviralcev, ki se uporabljajo za zdravljenje, ali so v postopku kliničnega preizkušanja, je neselektivnih, kar je tudi glavni vzrok za številne neželene učinke. Razvoj gre v smeri selektivnih zaviralcev [beta]5i podenote imunoproteasoma, saj bi s tem zmanjšali pojav neželenih učinkov. To je bil tudi namen magistrske naloge. Na osnovni skelet substituiranega piperidina smo pripeli benzil karbamatno zaščito, da smo v drugi stopnji lahko selektivno odstranili t-butiloksikarbonilno zaščitno skupino s sekundarne aminske skupine. Nato smo na prosti aminski skupini tvorili amid s pomočjo sklopitvenih reagentov. Pri odstranjevanju benzil karbamatne zaščitne skupine s katalitskim hidrogeniranjem so bile izgube prevelike, zato smo ostale spojine sintetizirali drugače. Namesto pripenjanja akriloil klorida na piperidinsko aminsko skupino v zadnji stopnji, smo to naredili najprej. Nato smo odstranili t-butiloksikarbonilno zaščito. Sledila je sinteza amida oziroma amina s pomočjo sklopitvenih reagentov. Na prosto aminsko skupino smo pripeli karboksilno kislino, ki smo jo aktivirali s pomočjo sklopitvenega reagenta 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDC). Dodali smo tudi hidroksibenzotriazol (HOBT), da bi zmanjšali verjetnost nastanka stranskih produktov in racemizacije. Tako smo dobili amidne derivate. Za sintezo aminskih derivatov smo uporabili reakcijo reduktivnega aminiranja. Prosto aminsko skupino smo pretvorili v imin in ga reducirali s pomočjo natrijevega acetoksiborohidrata (NaBH(OAc)3). Reakcija je potekala v inertni argonovi atmosferi. Dobili smo sekundarne aminske derivate, ki so po oroševanju z ninhidrinom povzročili obarvanje lis na ploščicah TLC (tankoplastne kromatografije). Uspešno smo sintetizirali devet končnih spojin, ki smo jih biokemijsko ovrednotili z merjenjem rezidualne aktivnosti encima v prisotnosti zaviralcev in izračunali IC50. Dve izmed njih sta mikromolarna zaviralca imunoproteasoma, vendar imata neselektivno delovanje - poleg [beta]5i enote verjetno reverzibilno zavirata še [beta]5, [beta]1i in [beta]1 podenoto.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [K. Tomažin], 2020
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
