Akademska digitalna zbirka SLovenije - logo
ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Molekularna simulacija ireverzibilne inhibicije monoaminooksidaze B [Elektronski vir] = Molecular simulation of irreversible inhibition of monoamine oxidase B
    Borštnar, Rok
    Monoaminooksidaze so flavoencimi, ki se nahajajo na zunanji strani mitohondrijskih membran v možganih, jetrih, črevesju, krvnih ploščicah in katalizirajo reakcije oksidacije različnih amino ... nevrotransmisterjev v ustrezne imine. Gre za zelo promiskuitetno družino encimov, saj delujejo na vrsto primarnih, sekundarnih in terciarnih aminov, čeprav naj bi bili najbolj dovzetni za primarne amine. Encim monoaminooksidaza ima dve izoobliki, MAO-A in MAO-B, ki se razlikujeta v specifičnosti do substratov in inhibitorjev ter kje v tkivu se nahajata. V človeškem telesu naj bi bilo več MAO-A, ki je v pretežni meri odgovoren za oksidacijo noradrenalina in serotonina. Neravnovesja v nivojih koncentracije noradrenalin/serotonin privedejo do motenj pri gibanju in do pojava depresije. S selektivno inhibicijo posamezne izooblike pride do postopnega zvišanja koncentracije noradrenalina in serotonina, kar posledično pomeni izboljšanje osebnega počutja oziroma človek ni več tako depresiven. MAO-B na drugi strani sodeluje pri metabolizmu histaminskega metabolita N-metilhistamina in dopamina. Slednji je pomemben nevrotransmiter, saj ima velik vpliv na tako imenovano "željeno gibanje". Nezadostna dopaminergična stimulacija bazalnih ganglijev pripelje do nastopa Parkinsonove bolezni. Inhibicija MAO-B je zaradi tega ena izmed možnih oblik zdravljenja Parkinsonove bolezni. Večina inhibitorjev, ki so dandanes v klinični rabi, je ireverzibilnih, se pravi, se tvori kovalentna vez med inhibitorjem in encimom. Rasagilin in selegilin, sta v klinični rabi in ireverzibilno inhibirata MAO-B, se pravi, med reakcijo inhibicije tvorita kovalentno vez z encimskim kofaktorjem flavin adenin dinukleotidom (FAD). Predpostavili smo, da gre pri tvorbi kovalentne vezi za acetilenidni mehanizem. Ne glede na to smo preučili še šest drugih mehanizmov, po katerih bi lahko reakcija inhibicije MAO-B potekla, a so kvantno mehanski izračuni prostih energij aktivacij za reakcijo med obstriženim FAD kofaktorjem (flavinski del) in acetilenidnimi oblikami selegilina in rasagilina pokazali, da je acetilenidni mehanizem najverjetnejši. Izračunana prosta energija na CPCM/BMK/6-311++G(2d,2p)/B3LYP/6-31+G(d) nivoju teorije za selegilin 23.7 kcal mol-1 se zelo dobro ujema z eksperimentalno vrednostjo 21.3 kcal mol-1. Pri rasagilinu smo dobili podobne rezultate, saj je bila tu izračunana vrednost 18.8 kcal mol-1, medtem ko je eksperimentalna vrednost 20.8 kcal mol-1. Rezultati te kvantno kemijske študije so zelo obetajoči in bodo skupaj z nadaljnjimi eksperimentalnimi in teoretičnimi študijami prispevali k boljšemu razumevanju narave MAO inhibicije in načrtovanja novih zdravilnih učinkovin.
    Source: Slovenski kemijski dnevi 2011, Portorož, 14-16 september 2011 [Elektronski vir] (Str. 1-8)
    Type of material - conference contribution
    Publish date - 2011
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 4882970

Shelf entry