ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Sinteza antagonistov Tollu podobnega receptorja 8 s 4-(furan-2-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-aminskim skeletom = Synthesis of Toll-like receptor 8 antagonists with the 4-(furan-2-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine scaffold : magistrska naloga : enovit magistrski študijski program farmacija
Burkeljca, Katarina, farmacevtka
Tollu podoben receptor 8 (TLR8) spada med endosomske receptorje in ima sposobnost prepoznavanja bakterijske in virusne enoverižne RNA. S tem povzroči aktivacijo številnih signalnih poti preko ...adaptorskih proteinov, kar pripomore k uravnavanju imunskega odziva. S terapevtskega vidika ima zaviranje neustrezne aktivacije teh receptorjev, ki jo povzroči gostiteljska RNA, pomembno vlogo pri zdravljenju rakavih obolenj, avtoimunskih bolezni in alergijskih stanj. Zaradi tega so predmet obsežnih raziskav prav spojine, ki delujejo antagonistično na TLR8. S pomočjo molekulskega modeliranja je bila odkrita nova generacija antagonistov TLR8, katere predstavnik je 4-(furan-2-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amin. Na podlagi njegove strukture smo sintetizirali 12 derivatov 4-(furan-2-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina, jih ovrednotili z različnimi analitskimi tehnikami ter preverili njihovo biološko aktivnost. Njihova sinteza je potekala v štirih stopnjah. V prvi stopnji smo izvedli reakcijo med ketonom in estrom ob prisotnosti močne baze. Nastali 1,3-diketon smo nato v drugi stopnji sinteze kondenzirali s S-metilizotiosečnino. Temu je sledila oksidacija sulfidne skupine do sulfonske, na katero smo preko nukleofilne aromatske substitucije uvajali različne aminske in aminokislinske derivate. Končne spojine smo nato biokemijsko ovrednotili in jim določili njihovo antagonistično delovanje na TLR8 ter citotoksičnost. Na podlagi odnosa med strukturo spojine in njenim antagonističnim delovanjem, smo ugotovili, da ima pomembno vlogo pri antagonističnem delovanju prisotnosti aromatskega obroča na mestu 2 pirimidinskega obroča. Le-ta se optimalno prilega v vezavni žep TLR8 in lahko tvori tt-tt ter hidrofobne interakcije. Pomembno vlogo imata tudi položaj in narava substituenta vezanega na benzenov obroč. Slednji mora biti vezan na para mesto, da zagotavlja antagonistično delovanje, prisotnost elektron-donorske skupine, ki omogoča tvorjenje vodikovih vezi, pa antagonistično delovanje samo še ojača. Za najmočnejši antagonist se je izkazala spojina 16 s hidroksimetilno skupino vezano na para mestu aromatskega obroča. Zaradi zelo obetavnih rezultatov smo spojini 16 določili tudi vrednost IC50, ki je znašala 8,2 [mikro]M. S tem lahko potrdimo, da spojina 16 predstavlja velik potencial za nadaljnje študije ter pomemben korak pri razvoju učinkovine, ki bi lahko pripomogla k zdravljenju avtoimunskih bolezni in raka.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [K. Burkeljca], 2021
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
