ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Načrtovanje, sinteza in vrednotenje zaviralcev in razgrajevalcev proapoptotičnega proteina Bax = Design, synthesis and evaluation of pro-apoptotic Bax protein inhibitors and degraders : Uniform Master's Study Progamme Pharmacy
Perša, Rebecca
Apoptoza je programirana celična smrt in je nujno potrebna za normalno delovanje organizma. Tako odsotnost apoptoze kakor tudi prekomerna celična smrt sta povezani s številnimi patološkimi stanji. ...Tumorske celice so se sposobne izogniti apoptozi, pretirano apoptozo pa povezujemo z nevrodegenerativnimi in avtoimunskimi boleznimi ter pogosto tudi s stranskimi učinki kemoterapevtikov. Nepovraten korak, ki privede do apoptoze, je permeabilizacija zunanje membrane mitohondrija. Ključno vlogo pri tem igrajo proteini iz družine proteinov Bcl-2, med katerimi smo se v tej nalogi osredotočili na protein Bax. Z zaviralci lahko ciljamo njegovo konformacijsko aktivacijo, translokacijo do mitohondrijske membrane ali temu sledečo oligomerizacijo. Čeprav predstavlja zaviranje proteina Bax z majhnimi molekulami obetavno strategijo za razvoj modulatorjev apoptoze, pa se zaradi njegovih lastnosti, saj nima izrazitega aktivnega mesta, poskušajo posluževati modernih metod za njegovo modulacijo. Ena od teh je pristop t.i. himernega razgrajevanja Bax z molekulami PROTAC (angl. proteolysis targeting chimeras; PROTACs). Molekule PROTAC sestavljajo trije ključni deli: ligand za tarčni protein, ligand za ubivitin ligazo E3 ter vmesnik, ki ju povezuje. V primeru, da ima molekula PROTAC ustrezne lastnosti, je lahko tarčni protein po tvorbi trojnega kompleksa >>tarča-PROTAC-ligaza E3<< podvržen proteolitični razgradnji preko ubikvitin-proteasomskega sistema. Na podlagi predhodno opisanega zaviralca Bax, tj. spojine DAN004, smo sintetizirali pet strukturno podobnih molekul. Z metodo 'migracije atoma broma' in njegovo nadaljnjo zamenjavo s hidroksilno skupino smo želeli izboljšati zaviralno aktivnost teh spojin ter raziskati odnos med strukturo molekul in njihovim zaviralnim delovanjem. Iz dveh molekul smo pripravili tudi dva potencialna razgrajevalca (molekuli PROTAC) proteina Bax. Re-sintetizirano spojino DAN004 ter ostale zaviralce in molekuli PROTAC smo ovrednotili na encimskem nivoju s testom liposomskega sproščanja, na celičnem nivoju pa ocenili njihovo sposobnost zaviranja sprožene programirane celične smrti. Le ena izmed spojin je izkazala rahlo izboljšanje zaviranja v primerjavi z DAN004, ostale pa so izkazale afiniteto do proteina Bax v enakem koncentracijskem območju. Pozicija broma in njegova zamenjava s hidroksilno skupino tako nista bistveno vplivala na zaviranje Bax. Nobena izmed spojin pri izbranih pogojih testiranja na treh celičnih linijah ni rešila celic pred inducirano apoptozo. Vrednotenje sposobnosti razgradnje tarče je trenutno še v teku pri sodelavcih iz ZDA, a kljub temu pridobljeni eksperimentalni podatki služijo kot izjemno dobro vodilo za prihodnje raziskovanje na področju zaviranja in razgrajevanja proteina Bax s spojinami tega strukturnega razreda.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [R. Perša], 2021
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
