ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Načrtovanje in sinteza amidov 3-amino- in 3-aminometilpiperidinov kot zaviralcev imunoproteasoma = Design and synthesis of amide derivates of 3-amino- and 3-aminomethylpiperidines as immunoproteasome inhibitors : [enoviti magistrski študijski program Farmacija]
Potočnik, Špela, farmacevtka
Kopičenje poškodovanih ali odsluženih proteinov v celici poruši homeostatsko ravnovesje in povzroči celično smrt. Eden od mehanizmov, ki zagotavljajo razgradnjo takih proteinov, je ...ubikvitin-proteasomski sistem. Pri človeku poznamo tri oblike proteasomov. Konstitutivni proteasom je prisoten v vseh celicah našega organizma, timoproteasom je v kortikalnih epitelijskih celicah timusa, imunoproteasom najdemo večinoma v hematopoetskih celicah, ob prisotnosti INF[gama], TNF[alfa] ter oksidativnega stresa pa tudi drugje. Slednji ima pomembno fiziološko vlogo v imunskem sistemu, vnetnem odgovoru ter zaščiti celic pred oksidativnim stresom. Dokazano je bilo, da sta prekomerno izražanje in aktivacija imunoproteasoma povezana z vnetnimi, avtoimunskimi, nevrodegenerativnimi in rakavimi obolenji. Zato predstavlja imunoproteasom obetavno tarčo za zdravljenje teh bolezni. Do zdaj so dovoljenje za promet pridobili trije neselektivni zaviralci proteasomov. V magistrski nalogi smo želeli sintetizirati selektivne, nepeptidne zaviralce podenote [beta]5i imunoproteasoma z ustreznimi fizikalno-kemijskimi lastnostmi in z manj neželenih učinkov, ki so značilni za neselektivne zaviralce. Najprej smo po različnih sinteznih poteh sintetizirali 3-aminometilpiperidinski in 3-aminopiperidinski skelet. Najbolj uspešna, časovno in glede izkoristkov, je bila reakcija reduktivnega aminiranja. Po odstranjevanju Boc zaščitne skupine, kjer smo prav tako preizkusili in med sabo primerjali reakciji s trifluorocetno kislino in klorovodikovo kislino v dioksanu, smo na osnovni skelet pripenjali elektrofilne bojne glave. Elektrofilne bojne glave so ob ustreznem pozicioniranju v aktivnem mestu imunoproteasoma odgovorne za tvorbo kovalentne vezi s katalitičnim treoninom (Thr). Kot reagente smo uporabili akriloil klorid, kloroacetil klorid, bromoacetil bromid, 2-cianoocetno kislino in kalijev oksiran-2-karboksilat. Pri reakciji z 2-cianoocetno kislino in kalijevim oksiran-2-karboksilatom smo uporabili sklopitvena reagenta EDC in HOBt, da smo aktivirali karboksilno kislino. Sintetizirali smo tudi oksatiazolonski derivat. Tukaj je bil osnovni skelet malo drugačen. Na (4-morfolinofenil)metanol, ki smo ga predhodno aktivirali z metansulfonil kloridom, smo pripeli piperidin-3-karboksamid, nato pa smo izvedli ciklizacijo z uporabo klorokarbonilsulfenil klorida. Uspelo nam je sintetizirati sedem končnih spojin (reakciji z bromoacetil bromidom in kalijevim oksiran-2-karboksilatom nista bili uspešni), ki smo jih biokemijsko vrednotili. Akrilamidna derivata zavirata imunoproteasom v mikromolarni koncentraciji, vendar sočasno zavirata tudi katalitično aktivnost konstitutivnega proteasoma. Selektivnosti nismo uspeli doseči, kljub temu pa naše delo predstavlja dobro izhodišče za nadaljnje raziskave tega strukturnega razreda.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [Š. Potočnik], 2021
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
