National and University Library, Ljubljana (NUK)
-
Novi pristopi za sintezo α-aminoborovih kislin kot ključnih gradnikov za zaviralce proteasoma = Novel approaches for the synthesis of α-aminoboronic acids as key building blocks for proteasome inhibitors : doktorska disertacijaŠterman, Andrej, farmacevtV uvodnem poglavju tega doktorskega dela so predstavljene obstoječe metode za sintezo α-aminoborovih kislin in njihovih derivatov v obliki preglednega znanstvenega članka. Dodatno je v to poglavje ... vključen še pregledni znanstveni članek o sintezi in uporabnosti acilboranov, saj te spojine, ki so znane komaj dobro desetletje, lahko služijo kot uporaben prekurzor za sintezo α-aminoborovih kislin. V prvem poglavju raziskovalnega dela nato predstavljamo sintezo N-benzil trifluoroborato-iminijevih ionov dvojčkov (BnTIM-ov, ang. N-benzyl trifluoroborateiminium) iz kalijevih aciltrifluoroboratov (KAT-ov, ang. potassium acyltrifluoroborate), ki so najpogostejši tip acilboranov, in benzilamonijevega klorida. V tem delu smo razvili metodo za katalitsko hidrogeniranje BnTIM-ov do N-benzil trifluoroborato-amonijevih ionov dvojčkov (BnTAM-ov, ang. N-benzyl trifluoroborateammonium). Po testiranju različnih katalitskih sistemov se je za najboljšega izkazal akiralni iridijev P^N katalizator, znan kot Crabtreejev katalizator. Reakcija je potekala v metanolu z dodatkom NaO-tBu pri sobni temperaturi in 50 bar vodika, z njo pa smo uspešno sintetizirali usmerjeno knjižnico strukturno raznolikih BnTAM-ov. Ker BnTIM-i obstajajo v E- in Z-obliki, pri čemer prosto prehajajo iz ene v drugo obliko, ni bilo možno razviti učinkovite enantioselektivne metode hidrogeniranja teh spojin. Enantioselektivnost je bila namreč omejena z razmerjem med E- in Z-obliko, ki je pri modelnem TIM substratu znašalo približno 3:1. Izbrane BnTAM-e smo nato uspešno N-odščitili z uporabo paladijevega katalizatorja in visokega tlaka vodika (50 bar) pri 55 °C, pri čemer smo dobili primarne TAM-e (pTAM-e). Te smo z uporabo prebitka SiCl4 pretvorili do α-aminoborovih kislin. V drugem poglavju smo metodologijo iz prvega poglavja bistveno nadgradili. Najprej smo iz KAT-ov in amonijevega klorida kot prvi na svetu v odličnih izkoristkih sintetizirali primarne TIM-e (pTIM-e), ki so stabilne spojine in direktni aza-analogi KAT-ov. Po obsežnem testiranju katalitskih sistemov smo odkrili, da rutenijev katalizator [(R,R)-TethTsDpen-RuCl] učinkovito katalizira hidrogeniranje modelnega pTIM-a do pTAM-a, pri čemer je reakcija visoko kemo- in enantioselektivna, saj pTIM-i nimajo možnosti geometrijske izomerije. Reakcija je potekala v zmesi metanola in vode pri sobni temperaturi in 20 bar vodika brez aditivov. Po tej metodi smo uspešno pripravili nabor strukturno različnih pTAM-ov v odličnih izkoristkih in z enantiomernim razmerjem (e.r.) do 99:1. S tem smo se tudi izognili dodatnemu koraku N- odščite, za pretvorbo trifluoroboratne skupine do boronske kisline pa smo razvili popolnoma novo metodo. Uporabili smo nestrupeni heksametildisiloksan (HMDSO) v zmesi vodne raztopine HCl in metanola ter tako izolirali čiste α-aminoborove kisline zgolj z uparevanjem reakcijske zmesi. Prikazali smo še pretvorbo izbrane α-aminoborove kisline do bortezomiba in iksazomiba, kar predstavlja eno najenostavnejših in najhitrejših metod za sintezo teh učinkovin. Tretje poglavje opisuje nove analoge bortezomiba, ki smo jih pripravili z enostavno sintezo na trdnem nosilcu iz enantioobogatenih α-aminoborovih kislin, predstavljenih v prejšnjem poglavju. Te spojine smo ovrednotili na vseh šestih podenotah konstitutivnega proteasoma (cCP) in imunoproteasoma (iCP). Večina spojin je kljub spremembi stranske skupine ohranila zaviralno aktivnost v nizko nanomolarnem območju, pri čemer je, za razliko od bortezomiba, več spojin izkazovalo selektivnost v smeri zaviranja različnih podenot iCP. Posebej selektiven zaviralec iCP je spojina s 4-klorofenilno stransko skupino, ki enako dobro zavira β5i in β1i podenoti, medtem ko sta spojini z bifenilno in ciklopropilno stransko skupino selektivni za β5c in β5i podenoti. Te spojine so zaradi dobre aktivnosti in selektivnosti obetavni kandidati za nadaljnje študije, obenem pa bodo omogočile poglobljeno razumevanje funkcije različnih podenot proteasoma.Type of material - dissertation ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [A. Šterman], 2022Language - slovenian, englishCOBISS.SI-ID - 103977731
Author
Šterman, Andrej, farmacevt
Other authors
Časar, Zdenko |
Sosič, Izidor
Topics
Farmacevtska kemija |
Disertacije |
alfa-aminoborova kislina |
proteasom |
N-acetilglukozaminilacija |
acilborani |
testiranje katalitskih sistemov |
bortezomib
Reserve material at the desired pickup location.
Pickup location |
Material status | Reservation |
---|---|---|
Newspaper Reading Room |
available - reading room
|
|
Main Reading Room |
available - reading room
|
Call number – location, accession no. ... |
Copy status |
---|---|
GS II 0000746973 glavno skladišče GS II 746973 glavno skladišče |
available - reading room
|
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Šterman, Andrej, farmacevt | 52094 |
Časar, Zdenko | 19281 |
Sosič, Izidor | 30816 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location:
Naročanje gradiva za izposojo v čitalnice
Naročanje kopij člankov
Urnik dostave gradiva z oznako DS v signaturi