What is already known about this subject?Celiac disease (CD) has a high clinical and histological diversity and the mechanisms underlying this phenomenon remain elusive.
is a bacterium that ...chronically infect gastric and duodenal mucosa activating both a Th1/Th17 and T-reg pathways.The role of
(and the effect of their virulence factors) in CD have not yet completely elucidated.What are the new findings?
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strains are associated to milder histological damage in infected CD patients.In active-CD patients the presence of
+
is associated to an increase in T-reg markers, contrasting with a downregulation in
+ infected potential-CD individuals.How might it impact on clinical practice in the foreseeable future?The identification of microbiological factors that could modulate inflammation and clinical expression of CD may be used in the future as preventive strategies or as supplementary treatment in patients that cannot achieve complete remission, contributing to the better care of these patients.
Mechanisms underlying the high clinical and histological diversity of celiac disease (CD) remain elusive.
(Hp) chronically infects gastric and duodenal mucosa and has been associated with protection against some immune-mediated conditions, but its role (specifically of
+ strains) in CD is unclear.
To assess the relationship between gastric Hp infection (
+ strains) and duodenal histological damage in patients with CD.
Case-control study including patients with active-CD, potential-CD and non-celiac individuals. Clinical presentation, HLA genotype, Hp/
gene detection in gastric mucosa, duodenal histology, Foxp3 positive cells and TGF-β expression in duodenal lamina propria were analyzed.
We recruited 116 patients, 29 active-CD, 37 potential-CD, and 50 non-CD controls. Hp detection was similar in the three groups (~30-40%), but
+ strains were more common in infected potential-CD than in active-CD (10/11 vs. 4/10;
= 0.020) and non-CD (10/20;
= 0.025). Among active-CD patients, Foxp3 positivity was significantly higher in subjects with
+ Hp+ compared to
Hp+ (
< 0.01) and Hp- (
< 0.01). In cagA+ Hp+ individuals, Foxp3 positivity was also higher comparing active- to potential-CD (
< 0.01). TGF-β expression in duodenum was similar in active-CD with
+ Hp+ compared to Hp- and was significantly downregulated in
+ potential-CD subjects compared to other groups.
Hp infection rates were similar among individuals with/without CD, but infection with
+ strains was associated with milder histological damage in celiac patients infected by Hp, and in active-CD cases with higher expression of T-reg markers. Results suggest that infection by
+ Hp may be protective for CD progression, or conversely, that these strains are prone to colonize intestinal mucosa with less severe damage.
Drug interactions (DI) in patients receiving hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) are common and clinically significant, highlighting: anticonvulsants, voriconazole (VCZ) and cyclosporine ...(CsA), which require monitoring.
To describe the interactions between CsA-VCZ in children undergoing HSCT.
Retrospective, descriptive study in immunocompromised children hospitalized since January 2013 to December 2014 at Bone Marrow Transplant Unit, Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna, who received CsA and VCZ.
The median age was 5 years (3-6) and the median weight was 20 kg (17-30). Sixtythree baseline drug levels were analyzed, of those, 27 were CsA drug levels obtained previous to using VCZ and 36 were CsA drug levels collected concomitantly with VCZ. In the group CsA previous to VCZ, the CsA dose was 4.6 ± 2.6 (mg/ kg/ day) and the CsA average level was 188.8 ± 84.1 (μg/ml). In the group of CsA concomitantly with VCZ, the dose of CsA was 5.5 ± 3.0 (mg/ kg/day) (p = 0.07) and CsA average level was significantly higher: 232.5 ± 106.7 (μg/ml) (p = 0.04).
This study shows an increased level of CsA when it is used together with VCZ. Therapeutic drug monitoring could improve the management of the DI and optimize the co-administration of CsA and VCZ.
Introducción: Las interacciones medicamentosas (IM) en el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) son comunes y clínicamente significativas, especialmente en: anticonvulsivantes, voriconazol ...(VCZ) y ciclosporina (CsA). Objetivo: Describir las interacciones de CsA-VCZ en pacientes con TPH. Métodos: Estudio descriptivo, retrospectivo, en pacientes receptores de TPH entre enero de 2013 y diciembre de 2014 en la Unidad de Trasplante de Médula Ósea del Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna, que recibieran CsA y VCZ. Resultados: Edad media: 5 años (3-6), peso promedio: 20 kg (17-30). Se analizaron 63 concentraciones plasmáticas de CsA, 27 eran concentraciones de CsA previas al uso de VCZ y 36 concentraciones plasmáticas de CsA concomitantes con VCZ. En el grupo de CsA previo a VCZ, la dosis de CsA fue 4,6 ± 2,6 (mg/kg/día) y la concentración media de CsA 188,8 ± 84,1 (μg/ml). En el grupo de CsA en forma concomitante con VCZ, la dosis de CsA fue de 5,5 ± 3,0 (mg/kg/día) (p 0,07) y la concentración media de CsA fue: 232,5 ± 106,7 (μg/ml) (p = 0,04). Conclusión: Se demostró un aumento de las concentraciones plasmáticas de CsA en IM con VCZ. La monitorización terapéutica podría mejorar el manejo de la IM y optimizar la coadministración de CsA y VCZ.
Congenital anomalies of the kidney and urinary tract are caused by genetic alterations mostly unknown. Mutations in the gene that codes for hepatocyte nuclear factor 1B (HNF1B) are the most ...frequently described monogenic causes. Data are unknown in Chile and Latin America.
To determine the presence of variants of the HNF1B gene in Chilean children with conge nital anomalies of the kidney and/or the urinary tract and their clinical characteristics.
Descriptive study with children aged 10 months to 17 years, patients of the Calvo Mackenna Hospital Nephrology Unit, with cystic renal dysplasia, non cystic renal dysplasia/hypoplasia, horses hoe kidney between April and December 2016. HNF1B variants were determined by sequencing of exons 1, 2, 3 and 4 after DNA extraction and amplification. Restriction enzymes were used to define if the variants were homo or heterozygous. Direct family members of index cases were studied with sequencing of the affected exon.
32 patients were included, 43.75% males, median age 11 years. 65.6% of them had non-cystic renal dysplasia, 31.25% cystic renal dysplasia, and 3.15% hor seshoe kidney. In two patients (6.25%) the same heterozygous genetic variant was detected in exon 4, position 1027 (C1027T), not previously described. The study of relatives found the same variant in three out of five individuals, all without congenital nephro-urological anomalies.
We confirmed the presence of a not previously described heterozygous genetic variant of the HNF1B gene. This work initiates the search for this type of mutations in our region which allows us to ap proach the knowledge of causality, determination of extrarenal involvement, and genetic counseling.
Resumen: Introducción: Las anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario se originan de alteraciones genéticas, en su mayoría desconocidas. Las mutaciones en el gen que codifica para el factor ...hepatocitario nuclear 1B (HNF1B), son la causa monogénica más frecuentemente descrita. Se desconocen datos en Chile y Latinoamérica. Objetivo: Determinar la presencia de variantes del gen HNF1B en niños chilenos con anomalías congénitas del riñón y/o tracto urinario y sus características clínicas. Pacientes y Mé todo: Estudio descriptivo con pacientes entre 10 meses y 17 años, consultantes en Unidad de Nefrología Hospital Luis Calvo Mackenna, período abril - diciembre 2016, portadores de displasia renal quística, displasia/hipoplasia renal no quística y/o riñón en herradura. Se determinaron variantes de HNF1B mediante secuenciación de exones 1, 2, 3 y 4; previa extracción y amplificación de DNA. Se utilizaron enzimas de restricción para definir si variantes eran homo o heterocigotas. Familiares di rectos de casos índices se estudiaron con secuenciación del exón afectado. Resultados: Se incluyeron 32 pacientes, 43,75% varones, mediana edad 11 años. El 65,6% displasia/hipoplasia renal no quística, 31,25% displasia renal quística y 3,15% riñón en herradura. En 2 pacientes (6,25%) se detectó una misma variante genética heterocigota en exón 4, posición 1027 (C1027T), no descrita anteriormente. El estudio de familiares determinó la variante en 3 de 5 individuos, todos sin anomalías nefrouro- lógicas congénitas. Conclusiones: Confirmamos la presencia de una variante genética heterocigota del gen HNF1B, no descrita previamente, dando inicio a la búsqueda de este tipo de mutaciones en nuestro medio, lo cual nos permite aproximarnos al conocimiento de causalidad, determinación de compromiso extrarrenal y consejo genético.
Tesis para optar al Grado de Doctor en Química
La depresión es una grave patología neuropsiquiátrica caracterizada por síntomas de orden afectivo, cognitivo, motor y somático, la cual es ...desencadenada por una compleja interconexión de factores genéticos, de desarrollo y medioambientales. Los desórdenes depresivos se encuentran entre las causas más importantes de muerte y discapacidad tanto en los países industrializados como en los países en vías de desarrollo. Se ha propuesto que en los episodios depresivos existe una deficiencia en la neurotransmisión serotoninérgica, sugiriendo de esta forma que la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) sería el principal neurotransmisor involucrado en esta patología. La 5-HT es un neurotransmisor que se encuentra en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico de muchas especies, y está involucrado en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos. A la fecha se ha confirmado la existencia de al menos catorce subtipos de receptores de 5-HT. Dentro de los receptores de 5-HT, el subtipo 5-HT1A (un receptor acoplado a proteína G, GPCR) es el mejor estudiado y caracterizado. Múltiples estudios fisiológicos, clínicos, conductuales y farmacológicos han involucrado a este receptor en una amplia variedad de funciones tales como termorregulación y función neuroendocrina, comportamiento sexual, memoria, función inmune, comportamiento agresivo, depresión y ansiedad entre otras. Sin embargo a causa de la afinidad cruzada de diversos ligandos del receptor 5-HT1A por el receptor 5-HT7, muchas de las funciones atribuidas en primera instancia al receptor 5-HT1A deben ser revisadas.;
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Se cree que la regulación del receptor 5-HT1A es esencial en la respuesta antidepresiva. Estos receptores se encuentran localizados presinápticamente en el núcleo del rafe dorsal, donde actúan como autoreceptores somatodendríticos para inhibir la velocidad de disparo de las neuronas serotoninérgicas, y están localizados postsinápticamente en las regiones corticales y límbicas, donde actúan atenuando la actividad de disparo a través de circuitos de retroalimentación neuronal entre las áreas de proyección del cortéx y amígdala.;
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Los tratamientos farmacológicos para la depresión aumentan la biodisponibilidad de 5-HT a través del bloqueo de su recaptación por los terminales nerviosos en distintas estructuras del SNC. Este aumento en los niveles de 5-HT ocurre rápidamente, sin embargo, el inicio del efecto terapéutico tarda de 2-6 semanas en hacerse efectivo con los fármacos actuales.;
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La investigación actual contra la depresión se centra en el desarrollo de fármacos híbridos que inhiban la recaptación de 5-HT y exhiban un antagonismo sobre los autoreceptores somatodendríticos 5-HT1A con el propósito de acelerar el inicio del efecto terapéutico.;
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Existe una amplia variedad de moléculas que presentan afinidad en los receptores 5-HT1A tales como aminotetralinas, indolilalquilaminas, ergolinas y arilpiperazinas entre otras.;
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Las arilpiperazinas representan la clase de ligandos más grande y exhaustivamente estudiada del receptor 5-HT1A.;
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En este sentido el objetivo principal de este trabajo es aportar al conocimiento en relación con moléculas con potencial acción antidepresiva; mediante estudios de síntesis, afinidad serotoninérgica y modelamiento molecular de una serie de nuevos derivados de 2-oxoalquil(4-arilpiperazinil)-benzobtiofeno sustituido (I), (II) y (III).;
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El diseño de las moléculas se basó en el acoplamiento de diversas arilpiperazinas sustituidas con estructuras relacionadas a la inhibición de la recaptación de serotonina (γ-ariloxipropilaminas). Se estudió la influencia sobre la afinidad al receptor 5-HT1A, de diversas sustituciones en el anillo aromático unido a piperazina (en términos de tamaño, posición y carácter electrónico) y de sustituyentes dadores de electrones (metoxilo) sobre el anillo de benzobtiofeno.;
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Mediante síntesis asistida por microondas se llevó a cabo la síntesis de 18 compuestos (pertenecientes a las familias (I), (II) y (III)) con buenos rendimientos (38 88%). La afinidad de estos compuestos por los receptores serotoninérgicos afines a 8-hidroxi-2-(N,N-di-n-propilamino)tetralina (8-OH-DPAT) se evaluó in Vitro mediante estudios de competencia frente a 3H-8-OH-DPAT utilizando membranas de corteza cerebral de rata. Los compuestos 1-(benzotiofen-2-il)-3-(4-(piridin 2-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (2.27) y 1-(benzotiofen-2-il)-3-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)propan-1-ona (2.25) exhibieron los mejores porcentajes de inhibición de la unión de 3H-OH-DPAT en los estudios de competencia con un 60 y un 52% respectivamente. El compuesto 2.27 exhibió un IC50 de 2,50 µM y una constante de inhibición (Ki) de 2,30 µM.;
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Adicionalmente se determinó la presencia de 2 sitios de unión para 3H-8-OH-DPAT en las membranas de corteza cerebral de rata. Los valores obtenidos de Kd y Bmáx fueron 0,47 ± 0,17 nM y 1,11 ± 0,19 fmol/mg proteína; y 55,54 ± 12,40 nM y 31,86 ± 3,49 fmol/mg proteína respectivamente. Estos sitios de unión correlacionan bien con los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT7. Este hallazgo pone en entredicho anteriores estudios que informaban la existencia de una población homogénea de receptores de 5-HT afines a 8-OH-DPAT en corteza cerebral de rata. Con el fin de racionalizar los resultados de los experimentos de competencia se realizó un estudio del acoplamiento molecular (docking) entre los compuestos evaluados y un modelo por homología de la estructura 3D del receptor 5-HT1A. Las interacciones electrostáticas atractivas observadas (puentes de hidrógeno entre el N-1 y el N-4 protonados del compuesto con el D116 y N185 del receptor respectivamente) para el complejo ligando-receptor del compuesto 2.27 explicarían en parte la afinidad observada para este compuesto. Por otra parte, la presencia de un sustituyente en posición 4 del anillo aromático unido a piperazina se mostró perjudicial para la unión de los compuestos al receptor (2.8, 2.12, 2.15 y 2.26), especialmente en el caso de un sustituyente nitro (2.9y 2.26) debido probablemente a su mayor volumen y carácter electronegativo. Este hecho fue confirmado por la presencia de interacciones repulsivas en el complejo ligando-receptor entre el sustituyente y los residuos L179 y N185 del sitio de unión. Los valores de energías de docking observados para los distintos complejos ligandoreceptor correlacionan de forma directa con la afinidad exhibida por los compuestos en los estudios de competencia.;
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Estos resultados podrían ser extrapolables al receptor 5-HT7, dada la alta conservación de los residuos presentes en el sitio de unión de ambos receptores.;
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Los estudios efectuados en esta tesis muestran que el compuesto 2.27 perteneciente a la familia (III), constituye un punto de partida para nuevas modificaciones estructurales en busca de mejorar la afinidad en el receptor 5-HT1A.
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