Alergenska imunoterapija (AIT) je jedino uzročno liječenje alergijskih bolesti čija je učinkovitost i sigurnost dokazana u liječenju alergijskog rinitisa i astme u djece i odraslih. Osim smanjenja ...simptoma bolesti i potrebe za farmakoterapijom, AIT može modificirati tijek bolesti i potaknuti razvoj alergen-specifične imunosne tolerancije. U liječenju alergijske astme AIT se primjenjuje subkutano i sublingvalno. Oba oblika primjene pokazala su sličan mehanizam indukcije tolerancije i podjednaku učinkovitost koja se zadržava još godinama nakon prekida liječenja. Sigurnosni profil je bolji kod sublingvalne AIT zbog manjeg rizika od teških alergijskih reakcija, a zbog jednostavne i bezbolne primjene sublingvalna AIT je metoda izbora za liječenje alergijskih respiratornih bolesti u djece. Randomizirane kliničke studije kao i studije iz stvarnog života pokazuju da AIT ima i preventivni učinak na smanjenje rizika za nastanak senzitizacija na nove alergene te smanjuje rizik za razvoj astme u bolesnika s alergijskim rinitisom. Usprkos brojnim dokazima koji podupiru važnost AIT u liječenju alergijskih bolesti, ovaj oblik liječenja još uvijek se nedovoljno koristi u kliničkoj praksi.
Alergenska imunoterapija (AIT) još uvijek je jedina dostupna terapija alergijskih bolesti koja djeluje na imunosnu disfunkciju u podlozi alergije te može modificirati tijek i napredovanje bolesti. ...Suvremeno načelo imunoterapije ne razlikuje se znatnije od ideje koju je imao Leonard Noon 1911. godine, kad je prvi puta AIT primijenjena za liječenje alergijskog rinitisa. AIT podrazumijeva ponavljanu primjenu rastućih doza alergena supkutanim injekcijama do doze održavanja koja se primjenjuje tijekom najmanje tri godine, čime se postiže specifična tolerancija na alergen s dugoročnom učinkovitošću i nakon prekida liječenja. U novije vrijeme sublingvalni put primjene, provediv i u kućnim uvjetima, pokazao se učinkovitom i sigurnom alternativom supkutanom putu. Oralna se imunoterapija sve više primjenjuje u liječenju IgE posredovane alergije na hranu i omogućava postizanje učinkovite ograničene desenzitizacije, ali ne i dugotrajne tolerancije. Imunosni mehanizmi pojave tolerancije uključuju povećano stvaranje interleukina 10 (IL-10) i transformirajućeg faktora rasta beta (TGF-β), smanjenje broja alergenski specifičnih T-pomoćničkih stanica tipa 2 (Th2), indukciju alergenski specifičnih regulacijskih limfocita T i B (Tregs i Bregs) i proizvodnju alergenski specifičnih IgG 4 i IgA blokirajućih protutijela. S obzirom na stalan porast prevalencije alergijskih bolesti, od velikog je interesa u liječenju alergija istražiti nove metode za postizanje imunotolerancije sa sigurnijim, učinkovitijim i dugotrajnijim učinkom; to uključuje alternativne putove primjene alergena za imunoterapiju, nove adjuvanse, rekombinantne alergene (uključujući hipoalergene varijante) i kombinaciju alergena s imunološkim modifikatorima ili monoklonskim protutijelima koji potiskuju Th2 stanični put.
Izhodišča: Imunoterapija z zaviralcem imunskih kontrolnih točk nivolumabom, zaviralnim protitelesom proti proteinu programirane celične smrti 1 (PD-1), predstavlja za bolnike z neozdravljivo ...ponovitvijo bolezni ali s sistemskimi zasevki ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu (P/Z PKGV), pri katerih je bolezen neobčutljiva na preparate platine, pomembno novo možnost zdravljenja. V primerjavi s citostatiki pomembno podaljša njihovo preživetje. Metode: Retrospektivna analiza zdravljenja z nivolumabom pri slovenskih bolnikih s P/Z PKGV, ki so prejeli prvi odmerek nivolumaba do marca 2020. Zbiranje podatkov je bilo zaključeno v septembru 2020. Uporabljene so bile opisne statistične metode in log-rank test. Rezultati: V raziskavo je bilo vključenih 27 bolnikov. Srednji čas sledenja od prve aplikacije nivolumaba do konca opazovanja je bil 7,4 meseca, relativno šestmesečno celokupno preživetje pa 59% (95% interval zaupanja 41–78%). Odgovor na zdravljenje je bil pri 85% bolnikov ocenjen s kliničnim pregledom in rentgenskim slikanjem prsnega koša, pri čemer je bil pri 41% kot najboljši odgovor ugotovljen delen odgovor na zdravljenje. Imunsko pogojeni neželeni dogodki so se pojavili pri 30% bolnikov, pri čemer so bili vsi gradusa ≤2. En bolnik je bil sočasno z nivolumabom tudi obsevan. Zaključek: Glede na zbrane podatke se je tudi v slovenski populaciji bolnikov s P/Z PKGV zdravljenje z nivolumabom izkazalo za varno. Zaradi kratkega časa sledenja ugotovljene učinkovitosti ni mogoče primerjati z rezultati tujih raziskav. S pričakovano odobritvijo pembrolizumaba bodo zaviralci imunskih kontrolnih točk tudi v Sloveniji dobili mesto v prvem redu zdravljenja P/Z PKGV.
Interakcija med tumorskimi celicami in imunskimi celicami v tumorski stromi je pomembna za nastanek, razvoj in progresijo raka. Pri raku dojk je najbolj preučena vloga tumorskega limfocitnega ...infiltrata (TIL) in izraženosti liganda za programirano smrt-1 (PD-L1). Večja izraženost TIL je neodvisni napovedni dejavnik za dosego popolne patološke remisije po neoadjuvantni sistemski terapiji pri HER2+ in trojno negativnem podtipu raka dojk in za celotno preživetje pri trojno negativnem raku dojk. Največ raziskav z zaviralci kontrolnih točk (imunoterapijo) poteka pri metastaskem trojno negativnem raku dojk. V klinični praksi se že uporablja atezolizumab v kombinaciji z nab-paklitakselom pri primarno metastatskih bolnicahh in tistih s progresom več kot 12 mesecev po adjuvantni terapiji, če imajo prekomerno izražen PD-L1. Še vedno pa se raziskuje, kateri mehanizmi in biomarkerji so udeleženi pri reakciji imunskega sistema na tumor, saj ima le majhen delež bolnikov dolgotrajno dobrobit od imunoterapije.
Protein programirane celične smrti 1:PD-1 (Programmed cell death protein 1) je transmembranski protein, ki je izražen na celicah T, B, NK ter monocitih in dendritičnih celicah. Vezava med PD-1 in ...njegovimi ligandi zavira tumorsko celično apoptozo, spodbuja izčrpanost T-celic in preprečuje aktiven antitumorski odziv, kar posledično omogoča nemoteno rast in razvoj tumorskih celic. Zaviralca receptorja PD-1, pembrolizumab in nivolumab, že uporabljamo v zdravljenju različnih vrst napredovalega raka, kot so: melanom, nedrobnocelični karcinom pljuč, Hodgkinov limfom in karcinom ledvic. Na zdravljenje odgovori zelo različno število bolnikov, kar je odvisno od indikacije in linije zdravljenja, to je od pri 18 do 80 odstotkih bolnikov. Posebnosti zdravljenja z imunoterapijo so zelo dolgotrajne remisije, pri posameznih bolnikih pa bomo morebiti upali govoriti celo o ozdravitvi. Najpogostejši neželeni učinki so utrujenost, srbečica, izpuščaji, driska in slabost. Najresnejši neželeni učinki so imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Imunsko pogojeni neželeni učinki so kolitis, tiroiditis, pneumonitis, hepatitis in nefritis.
Začetni poskusi zdravljena z imunoterapijo segajo v leto 1893. Skoraj stoletje kasneje pa so bila odobrena prva zdravila, ki jih štejemo med imunoterapijo, kot sta interferon in interlevkin. Vlogo ...imunskega sistema pri raku znanstveniki v zadnjih letih razlagajo s pomočjo protitumorskega imunskega cikla. V prvem koraku tega cikla pride do sproščanja tumorskih antigenov (neoantigenov), ki jih antigen predstavitvene celice spoznajo in ujamejo. V drugem koraku jih v bezgavkah predstavijo celicam T. Za aktivacijo in determinacijo celic T v smeri citotoksičnih T-celic je potreben še dodaten stimulatorni signal. Morebitni inhibitorni signali pa aktivacijo celic T zavirajo oz. preprečujejo čezmerno aktivacijo in avtoimunost. Aktivirane celice T po krvi potujejo v tumor. Tumorsko celico prepoznajo prek T-celičnega receptorja. S tem preide do uničenja tumorske celice. V sami tumorski stromi pa so lahko različni inhibitorni signali, ki delovanje citotoksičnih celic T onemogočijo. V prispevku so predstavljeni možni načini vplivanja na protitumorski imunski cikel in trenutno registrirana zdravila s področja imunoterapije.
V zadnjih petnajstih letih smo priča hitremu razvoju na področju zdravljenja pljučnega raka, ki ostaja v svetovnem merilu še vedno rak z najvišjo obolevnostjo in umrljivostjo. Večina bolnikov z ...metastatsko boleznijo se zdravi s kemoterapijo (KT), tarčno zdravljenje je primerno za manj kot 20% bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NDPR). V letu 2010 so nas navdušili rezultati raziskav na področju imunoterapije. Tumorske celice morajo biti prepoznane kot tuje telesu, da jih imunski sistem lahko odstrani. Vendar so tumorske celice razvile različne mehanizme za izmikanje imunskemu nadzoru, eden od teh je tudi sproščanje imunskih zaviralnih molekul kot je ligand programirane celične smrti (PD-L1), ki je glavni mediator imunosupresivnega delovanja. Zdravila, ki se trenutno uporabljajo za zdravljenje metastatskega NDPR, so monoklonska protitelesa proti PD-L1 ali PD-1. Z vezavo na PD-L1 ali njegov receptor PD-1 na imunskih celicah preprečijo imunosupresiven učinek in omogočijo uspešno delovanje aktiviranih T limfocitov. V Sloveniji sta registrirani dve zdravili z opisanim načinom delovanja, nivolumab in pembrolizumab. Na kongresu ESMO 2017 pa so bili predstavljeni rezultati raziskave PACIFIK, ki opisujejo dobrobit zdravljenja z imunoterapijo tudi pri lokalno napredovalih bolnikih z NDPR. Bolniki so po standardnem zdravljenju s kemoradioterapijo prejemali durvalumab ali placebo. V skupini, zdravljeni z durvalumabom, je bil čas brez napredovanja bolezni značilno daljši. Sinergistično delovanje obsevanja, ki je splošno priznan način lokalnega zdravljenja, v kombinaciji z imunoterapijo briše meje med sistemskim in lokalnim načinom zdravljenja raka, kar so pokazale tudi številne predklinične raziskave. Bodoče raziskave bodo podale odgovore, kateri način kombiniranja imunoterapije in obsevanja je najbolj primeren.
Pri zdravljenju raka se trenutno uporabljajo pristopi kirurškega zdravljenja, radio- in kemoterapije ter različne kombinacije teh pristopov. Kot 'četrti steber' onkološkega zdravljenja se razvija ...imunoterapija. Revija Science je imunoterapijo raka že leta 2013 razglasila za 'preboj leta'. Terapije s protitelesi in citokini se uporabljajo že dlje, celična imunoterapija pa pridobiva na pomenu šele v zadnjih letih, še posebej po zaslugi adoptivne T-celične terapije (ATC). Terapije z adoptivnimi limfociti T, kar obravnava prispevek, delimo predvsem na terapije s tumor infiltrirajočimi limfociti (TIL) in terapije z limfociti T, ki so gensko spremenjeni bodisi s transgenimi T-limfocitnimi receptorji (angl. T-cell receptor, TCR) ali pa s himernimi antigenskimi receptorji (CAR). Vse te terapije so izrazito personalizirane in trenutno temeljijo na presaditvi avtolognih, t.j. bolnikovih lastnih celic. Terapevtiki se pripravijo za vsakega bolnika posebej, kar zelo vpliva na procese razvoja in izdelave ter tako na logistiko in stroške, ki so povezani s tem. Nov način terapij s CAR-T, ki je za določene bolezni trenutno tudi edini registrirani način ATC, povzroča revolucionarne premike pri razvoju takih naprednih terapevtikov, s tem pa tudi v klinični onkologiji. Terapija s CAR-T dosega izredne uspehe v klinični praksi zlasti v boju proti hematološkim oblikam raka, medtem ko pri zdravljenju bolnikov s solidnimi tumorji še ne. Hkrati pa zaradi velike kompleksnosti terapije težavo pri zdravljenju s CAR-T povzročajo pogosti, težki stranski učinki, ki lahko vodijo tudi v bolnikovo smrt. Z ustreznimi ukrepi lahko stranske učinke nadzorujemo in delno ublažimo. Terapija s CAR-T vstopa v Slovenijo s komercialno dostopnimi terapevtiki te vrste, na možnost ostalih adoptivnih celičnih terapij pa bo potrebno še počakati. V Sloveniji pa na tem področju razvijamo tudi lastno znanje in tehnologijo, zato upamo, da bodo novi učinkoviti načini zdravljenja čim prej dostopni čim širšemu krogu bolnikov.
Imunoterapija je v zadnjih letih postala eden izmed pomembnih načinov sistemskega zdravljenja bolnikov z rakom. Priča smo bili različnim imunskim strategijam, med temi je tudi inhibicija kontrolnih ...točk. Zdravila proti CTLA-4, PD-1 in PD-L1 so protitelesa proti zaviralcem kontrolnih točk, ki lahko povišajo imunsko aktivnost proti rakavim celicam in tako ojačajo imunski odgovor proti raku. Večja uporaba teh zdravil pa je privedla do pojava posebne vrste imunsko pogojenih neželenih učinkov. Ti se najpogosteje izrazijo na koži, črevesju, žlezah z notranjim izločanjem, pljučih in mišično-skeletnem sistemu, lahko pa je prizadet kateri koli organ. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov je blagih do zmernih, v literaturi pa obstajajo poročila o hudih in življenje ogrožajočih. Pomembna je njihova zgodnja prepoznava in zdravljenje, kakor tudi multidisciplinaren pristop, da preprečimo resne zaplete.
Karcinom prijelaznog epitela mokraćnog mjehura najčešći je karcinom mokraćnog sustava. Klinički razlikujemo dva oblika ove bolesti: mišićno-neinvazivni i mišićno-invazivni oblik. Temeljna klinička ...odrednica mišićno-neinvazivnih tumora su recidivne novotvorinske promjene; 60 – 90 % mišićno-neinvazivnih tumora recidivirat će ako se liječe samo transuretralnom resekcijom (TUR). Upravo stoga se nakon TUR-a u pacijenata u kojih postoji visoki rizik od ponovne pojave ili progresije bolesti provodi intravezikalna imunoterapija BCGom (bacillus Calmette-Guerin). BCG predstavlja živi atenuirani soj Mycobacterium bovis. U
primjeni BCG-a intravezikalne terapije razlikujemo indukcijsku terapiju i terapiju održavanja. Intravezikalna aplikacija BCG-a uzrokuje masivan ulazak upalnih stanica u stijenku mokraćnog mjehura te produkciju citokina detektibilnih u sluznici mjehura i u urinu, što dovodi do imunog odgovora protiv tumora. Činjenica je kako BCG uzrokuje dugotrajan i dugodjelujući imuni odgovor. Do eradikacije tumorskih stanica dolazi zbog celularnih fokusa u stijenci mjehura, a kao direktan antitumorski efektorski mehanizam navodi se direktna antitumorska aktivnost IFN (interferon) i citotoksičnost NK (engl. natural killer) stanica.
PDF
