(UL)
-
Načrtovanje in sinteza dvojnih zaviralcev kinaze p38ɑ MAPK in butirilholin esteraze s 4-(naftalen-2-il)-3-(piridin-4-il)piridazinskim skeletom = Design and synthesis of p38ɑ MAPK kinase and butyrylcholinesterase dual inhibitors with 4-(naphthalene-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)piridazine scaffold : Uniform Master's Study Programme PharmacySkenderović, EnitaAlzheimerjeva bolezen (AB) je kompleksna nevrodegenerativna bolezen, za katero je značilno postopno upadanje kognitivnih funkcij. Tipične spremembe v centralnem živčnem sistemu so nalaganje ... amiloidnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj, ki pa ju med drugim spremljata propad holinergičnih, adrenergičnih in serotoninergičnih nevronov ter nevrovnetje. Pri našem delu smo se osredotočili na dve tarči: encim butirilholin esteraza (BChE) ter z mitogenom aktivirano proteinsko kinazo p38α (p38α MAPK). Zaviranje BChE izboljša kognitivne funkcije zaradi povečanja koncentracije živčnega prenašalca acetilholina, zaviranje kinaze p38α MAPK pa zmanjša nevrovnetje in hiperfosforilacijo proteina tau, kar bi lahko upočasnilo potek AB. Dvojne zaviralce BChE in p38α MAPK smo načrtovali na podlagi znanega selektivnega zaviralca kinaze p38α MAPK MW150 – (6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(naftalen-2-il)-4-(piridin-4-il)piridazina. Iz razrešene kristalne strukture spojine MW150 v kompleksu s p38α MAPK je razvidno, da je N-metilpiperazin usmerjen proti topilu in ga lahko enostavno nadomestimo s fragmenti, ki bi lahko v molekulo vnesli zaviralno delovanje na BChE. Za dosego dvojnega delovanja smo tako v molekulo uvedli N,N-dimetilaminoetilni fragment. Na podlagi literaturnih virov smo postavili sintezno pot, pri čemer smo izhajali iz γ-pikolina in naftalen-2-karboksilne kisline, ki smo ju v zaporednih sinteznih korakih pretvorili do 6-kloropiridazina 7, ki je služil kot sinton za sintezo dvojnih zaviralcev. Vzporedno smo postavili tudi sintezno pot za pripravo pirazolov, kjer je bil centralni piridazinski obroč nadomeščen s petčlenskim pirazolom. Dvojne zaviralce in kontrolne spojine smo ovrednotili v biokemijskem testu na izoliranih encimih. Izmed vseh sintetiziranih spojin je najbolj perspektiven zaviralec spojina 9, ki z IC50 vrednostjo 0,5296 ± 0,0595 µM zavira hBChE, v nizko nanomolarnem območju pa je zavirala tudi kinazo p38α MAPK (IC50 = 0,046 ± 0,011 µM). Spojina ima glede na rezultate računalniške analize fizikalno-kemijskih lastnosti in učinkovinam podobnih lastnosti tudi ustrezne karakteristike, ki napovedujejo dobro biološko uporabnost in prehajanje v centralni živčni sistem. Nadaljnje delo na seriji dvojnih zaviralcev bo usmerjeno v optimizacijo aktivnosti na obeh tarčnih encimih, saj je zaželeno, da sta aktivnosti na obeh tarčah uravnoteženi.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [E. Skenderović], 2022Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 124138755
Author
Skenderović, Enita
Other authors
Knez, Damijan, farmacevt |
Meden, Anže
Topics
Alzheimerjeva bolezen |
Kromatografija |
butirilholin esteraza |
dvojni zaviralci |
z mitogenom aktivirana proteinska kinaza p38α
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Library | Call number – location, accession no. ... | Copy status |
---|---|---|
Faculty of Pharmacy, Lj. | Knjižnica emšf 543 SKENDEROVIĆ E. Načrtovanje 1153 IN: 0017419 |
available - reading room |
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Skenderović, Enita | ![]() |
Knez, Damijan, farmacevt | 36438 |
Meden, Anže | 53584 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: