(UL)
-
Sinteza in vrednotenje zaviralcev proteina toplotnega šoka 90 s triazolnim osnovnim skeletom = Synthesis and evaluation of heat shock protein 90 inhibitors with triazole core structure : magistrska nalogaKovačič, ZalaProteini toplotnega šoka ali stresni proteini so molekularni šaperoni, nujni za ohranjanje nativne konformacije ostalih proteinov tako v fizioloških pogojih kot tudi v stresnem okolju. V stresnem ... okolju je njihova vloga še pomembnejša. Njihova ekspresija se takrat poveča, hkrati pa je večje število proteinov klientov napačno zvitih in odvisnih od delovanja proteinov toplotnega šoka. Pri patofiziologiji raka je še posebej pomemben protein Hsp90, ki je ključen za ohranjanje pravilne konformacije, stabilnosti in funkcije številnih onkoproteinov, pomembnih za ohranjanje malignih lastnosti rakavih celic. Zaviralci Hsp90 zato predstavljajo tako potencialne kot tudi že terapevtsko uporabne protitumorne učinkovine. Zaradi indukcije odziva toplotnega šoka in posledičnih neželenih učinkov N-končnih zaviralcev Hsp90 so se raziskave usmerile v razvoj zaviralcev C-končne domene. V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali pet zaviralcev C-končne domene Hsp90 s triazolnim osnovnim skeletom. Vsi zaviralci so na mestu 1 triazolnega obroča substituirani s fenil(piperazin-1-il)metanonsko skupino, medtem ko se sintetizirane spojine razlikujejo v substituentih na mestu 4 osnovnega triazolnega obroča. Končne spojine smo pripravili v štirih korakih. Najprej smo pripravili azid in alkin ter ju združili v Huisgenovi 1,3-cikloadiciji. Za pripravo azida in alkinov smo uporabili različne sintezne postopke, kot so sinteza amidne vezi s pomočjo sklopitvenih reagentov, Williamsova sinteza etrov in sinteza amidne vezi s predhodno aktivacijo karboksilne kisline do kislinskega klorida. V zadnji stopnji smo spojinam odstranili še terc-butilno zaščitno skupino in dobili končne produkte. Končnim spojinam smo s testom MTS določili zaviralno delovanje na celično linijo raka dojke MCF-7 ter njihovo delovanje primerjali s spojino TJD-52, iz katere smo izhajali pri načrtovanju. Sintetizirane spojine 6a, 10a in 10c imajo močnejše zaviralno delovanje od referenčne spojine TJD-52. Za najbolj učinkovito spojino se je izkazala spojina 6a (IC50 (MCF-7) = 3,5 ± 0,9 µM), ki ima N-metiliran indolni obroč povezan z amidno vezjo na mesto 4 triazolnega skeleta. Vsebuje tudi večji lipofilni del, ki tvori več hidrofobnih interakcij, kar lahko pozitivno vpliva na delovanje tega zaviralca. Dodatno smo ugotovili, da je pomembna razdalja med lipofilnim delom in vmesnikom, ki je najbolj optimalna pri referenčni spojini TJD-52, in da etrni vmesnik poveča fleksibilnost molekule, kar vodi v drugačno prileganje vezavnemu mestu in v primeru sintetiziranih spojin, zmanjšano aktivnost. Rezultati naloge pomembno prispevajo k razumevanju odnosa med strukturo in delovanjem triazolnih zaviralcev Hsp90, ki bi ga bilo v prihodnosti smiselno še dodatno raziskati.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [Z. Kovačič], 2022Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 135182595
Author
Kovačič, Zala
Other authors
Tomašič, Tihomir |
Dernovšek, Jaka
Topics
Rak (medicina) |
Kromatografija |
Spektrometrija |
sintezni postopki |
proteini toplotnega šoka |
Hsp90 |
triazolni skelet |
C-končna domena
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Library | Call number – location, accession no. ... | Copy status |
---|---|---|
Faculty of Pharmacy, Lj. | Knjižnica emšf 543 KOVAČIČ ZALA Sinteza 1202 IN: 0017548 |
available - reading room |
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Kovačič, Zala | ![]() |
Tomašič, Tihomir | 28334 |
Dernovšek, Jaka | 54784 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: