Akademska digitalna zbirka SLovenije - logo
VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Optimizacija sinteze liganda za ubikvitin-ligazo E3 von Hippel-Lindau kot bistvenega gradnika himernih razgrajevalcev = Optimization of synthesis of ligand for the von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase as an essential building block of proteolysis-targeting chimera : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
    Čižmek, Ula
    Klasični pristopi v farmacevtski kemiji so postavljeni pred izziv, saj približno 80 % človeškega proteoma s tovrstnimi strategijami ni mogoče ciljati, kar omejuje njihovo uporabnost pri zdravljenju ... številnih bolezenskih stanj. Posledično se je pojavila potreba po novejših pristopih, med katere spadajo tudi himerni razgrajevalci oziroma molekule PROTAC (angl. proteolysis-targeting chimeras). Molekule PROTAC so spojine, ki temeljijo na farmakološkemu modelu dogodka (angl. event-driven pharmacology), saj inducirajo proteolitično razgradnjo tarčnih proteinov in ne le njihovega zaviranja. Za doseganje razgradnje izkoriščajo v celicah prisoten ubikvitin-proteasomski sistem. Ta pristop je že pokazal številne prednosti v primerjavi s klasičnimi majhnimi molekulami, izmed katerih velja izpostaviti katalitično naravo delovanja, saj se lahko po uspešni razgradnji tarče molekula PROTAC odcepi z vezavnega mesta in svoj cikel razgradnje ponovi na naslednji molekuli tarče. Posledično so tovrstne spojine učinkovite pri sub-stehiometričnih količinah zaradi česar ni potrebe po velikih odmerkih učinkovine, kar vodi v manjše tveganje za stranske in neželene učinke. Prav tako imajo zaradi razgradnje tarče in ne le njenega zaviranja dolgotrajen farmakodinamski učinek, vežejo pa se lahko v kateri koli žep proteina, s čimer se poveča število dostopnih farmakoloških tarč. Himerni razgrajevalci so sestavljeni iz treh delov: liganda, ki se veže na tarčni protein, liganda za izbrano ubikvitin ligazo E3 in distančnika, ki ju povezuje. Večina znanih molekul PROTAC temelji na uporabi ligaz E3 Von Hippel-Lindau (VHL), cereblona (CRBN), zaviralca apoptoze (IAP) in »mouse double minute 2 homologue« (MDM2). V tem magistrskem delu smo optimizirali predhodno opisano sintezno pot dveh ligandov za VHL ligazo E3, saj je razvoj učinkovitega postopka sinteze pomemben korak ne le za nadaljnji razvoj himernih razgrajevalcev, temveč tudi za njihovo potencialno industrijsko uporabnost. Pri sintezi prvega liganda je bil primarni namen poleg poenostavitve sinteze in izboljšanja izkoristkov tudi sinteza večje količine benzilaminskega gradnika, ki je zelo uporaben pri sintezi novih in že uveljavljenih ligandov za VHL. Optimizirano sintezo prvega liganda smo nato aplicirali na sintezo strukturno podobnega liganda, ki ima večjo afiniteto do VHL. Optimizacija je pri sintezi prvega liganda uspela, saj smo v delu reakcije, ki je predstavljal največjo težavo, izkoristek izboljšali z 28 % na 41 %. Prav tako smo po aplikaciji optimizirane linearne sinteze na sintezo strukturno podobnega liganda dobili primerljive izkoristke z že znano konvergentno sintezo, s čimer smo nedvoumno pokazali optimizacijo sintezne poti.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [U. Čižmek], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 105633283

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico