Akademska digitalna zbirka SLovenije - logo
VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Sinteza N-fenilindolamidnih zaviralcev proteina Hsp90 = The synthesis of N-phenylindolamide-based Hsp90 inhibitors : enoviti magistrski študij farmacije
    Korošec, Tajda
    Proteini toplotnega šoka (ang. heat shock proteins, Hsp) so skupina funkcionalno povezanih proteinov, ki so odgovorni za stabilizacijo in pravilno zvijanje proteinov. Njihova naloga je zaviranje ... denaturacije in agregacije proteinov v celici ter stabilizacija razvite polipeptidne verige pri izpostavljenosti celičnemu stresu. Zaradi tega so zelo pomembni tudi pri rasti in preživetju rakavih celic, kjer sta sinteza proteinov in celični stres povečana. To je razlog, da so zaviralci Hsp potencialne protirakave učinkovine. Hsp90 je 90 kDa velik, najpogostejši in povsod navzoč protein toplotnega šoka. Je molekularni spremljevalni protein, ki je odgovoren za pravilno zvijanje več kot dvesto proteinov, med drugim tudi mnogih onkoproteinov, vključno s kinazami in transkripcijskimi dejavniki, ki imajo ključen pomen pri maligni transformaciji. Novobiocin, kumarinski antibiotik, je prvi odkriti zaviralec C-končne domene Hsp90. Na žalost se je izkazalo, da imajo novobiocin in drugi kumarinski antibiotiki dokaj nizko aktivnost v celicah in zato omejen terapevtski potencial. Vseeno pa predstavljajo novobiocin in njegovi analogi dobro osnovo za razvoj analogov z izboljšano zaviralno aktivnostjo. V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali ter fizikalno-kemijsko in biološko ovrednotili substituirane N-fenilindolamide kot zaviralce proteina Hsp90. Izhajali smo iz znanih zaviralcev Hsp90 in s strukturnimi spremembami poskušali izboljšati njihovo delovanje. Ohranili smo osnovni skelet, ki je ključen za delovanje. Pirolni obroč na levi strani molekule smo zamenjali z različno substituiranimi indoli, verigo na desni strani molekule pa smo podaljšali. S spreminjanjem strukture smo pripravili tri nove spojine, ki se od znanih zaviralcev Hsp90 razlikujejo v velikosti, polarnost in možnosti tvorbe interakcij z vezavnim mestom na tarči. Končne sintetizirane spojine smo poslali na biološka testiranja, da bi ugotovili ali se spojine vežejo na N-končno domeno dveh izoform proteina Hsp90, Hsp90N alfa in Hsp90N beta. Za testiranje smo uporabili metodo FTSA (ang. fluorescence-based thermal shift assay), pri kateri merimo razliko v termični stabilnosti proteina Hsp90 ob prisotnosti in brez zaviralca. Naše končne spojine (15, 16 in 18) se ne vežejo na N-končno domeno izoform alfa in beta Hsp90 pri koncentraciji 200 µM, torej niso aktivne. Na podlagi rezultatov v preglednici I lahko sklepamo, da so naše spojine prevelike za vezavo v N-končno domeno Hsp90.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [T. Korošec], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 120311811

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico