Akademska digitalna zbirka SLovenije - logo
VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Sinteza in vrednotenje zaviralcev proteina toplotnega šoka 90 s triazolnim osnovnim skeletom = Synthesis and evaluation of heat shock protein 90 inhibitors with triazole core structure : magistrska naloga
    Kovačič, Zala
    Proteini toplotnega šoka ali stresni proteini so molekularni šaperoni, nujni za ohranjanje nativne konformacije ostalih proteinov tako v fizioloških pogojih kot tudi v stresnem okolju. V stresnem ... okolju je njihova vloga še pomembnejša. Njihova ekspresija se takrat poveča, hkrati pa je večje število proteinov klientov napačno zvitih in odvisnih od delovanja proteinov toplotnega šoka. Pri patofiziologiji raka je še posebej pomemben protein Hsp90, ki je ključen za ohranjanje pravilne konformacije, stabilnosti in funkcije številnih onkoproteinov, pomembnih za ohranjanje malignih lastnosti rakavih celic. Zaviralci Hsp90 zato predstavljajo tako potencialne kot tudi že terapevtsko uporabne protitumorne učinkovine. Zaradi indukcije odziva toplotnega šoka in posledičnih neželenih učinkov N-končnih zaviralcev Hsp90 so se raziskave usmerile v razvoj zaviralcev C-končne domene. V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali pet zaviralcev C-končne domene Hsp90 s triazolnim osnovnim skeletom. Vsi zaviralci so na mestu 1 triazolnega obroča substituirani s fenil(piperazin-1-il)metanonsko skupino, medtem ko se sintetizirane spojine razlikujejo v substituentih na mestu 4 osnovnega triazolnega obroča. Končne spojine smo pripravili v štirih korakih. Najprej smo pripravili azid in alkin ter ju združili v Huisgenovi 1,3-cikloadiciji. Za pripravo azida in alkinov smo uporabili različne sintezne postopke, kot so sinteza amidne vezi s pomočjo sklopitvenih reagentov, Williamsova sinteza etrov in sinteza amidne vezi s predhodno aktivacijo karboksilne kisline do kislinskega klorida. V zadnji stopnji smo spojinam odstranili še terc-butilno zaščitno skupino in dobili končne produkte. Končnim spojinam smo s testom MTS določili zaviralno delovanje na celično linijo raka dojke MCF-7 ter njihovo delovanje primerjali s spojino TJD-52, iz katere smo izhajali pri načrtovanju. Sintetizirane spojine 6a, 10a in 10c imajo močnejše zaviralno delovanje od referenčne spojine TJD-52. Za najbolj učinkovito spojino se je izkazala spojina 6a (IC50 (MCF-7) = 3,5 ± 0,9 µM), ki ima N-metiliran indolni obroč povezan z amidno vezjo na mesto 4 triazolnega skeleta. Vsebuje tudi večji lipofilni del, ki tvori več hidrofobnih interakcij, kar lahko pozitivno vpliva na delovanje tega zaviralca. Dodatno smo ugotovili, da je pomembna razdalja med lipofilnim delom in vmesnikom, ki je najbolj optimalna pri referenčni spojini TJD-52, in da etrni vmesnik poveča fleksibilnost molekule, kar vodi v drugačno prileganje vezavnemu mestu in v primeru sintetiziranih spojin, zmanjšano aktivnost. Rezultati naloge pomembno prispevajo k razumevanju odnosa med strukturo in delovanjem triazolnih zaviralcev Hsp90, ki bi ga bilo v prihodnosti smiselno še dodatno raziskati.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [Z. Kovačič], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 135182595

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico