Akademska digitalna zbirka SLovenije - logo
VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Strukturno podprto načrtovanje in optimizacija selektivne toksičnosti novih zaviralcev bakterijske topoizomeraze tipa II = Structure-based design and optimization of selective toxicity of the novel bacterial topoisomerase type II inhibitors : doktorska disertacija
    Kokot, Maja, 1995-
    Bakterijske topoizomeraze tipa II, med katere sodita DNA-giraza in njena paralogna oblika topoizomeraza IV (topoIV), so potrjene in dobro proučene tarče v protibakterijski kemoterapiji. V okviru ... doktorske disertacije smo se osredotočili na strukturno optimizacijo zaviralcev bakterijskih topoizomeraz tipa II (angl. Novel Bacterial Topoisomerase Inhibtors; NBTI). Pri proučevanju bakterijskih topoizomeraz tipa II smo s pomočjo in silico metod načrtovali nove analoge NBTI, jih nadalje sintetizirali z metodami sintezne organske kemije ter jih z različnimi in vitro in in vivo metodami biološko ovrednotili. Spojinam smo določili zaviralno jakost na bakterijskih in človeški topoizomerazi IIα ter protibakterijsko aktivnost proti širokemu spektru bakterij ter določili njihovo zaviralno delovanje na hERG (angl. human Ether-à-go-go-Related Gene) kalijeve kanalčke. Nadalje smo nekaterim spojinam, ki so šibkeje zavirale hERG kalijeve kanalčke in so imele močno zaviralno in protibakterijsko delovanje, določili kardiotoksičnost na zarodkih cebric (lat. Danio rerio) in učinkovitost na laboratorijskih miših in vivo. Z optimizacijo spojin smo pridobili novo serijo zaviralcev z optimizirano selektivno toksičnostjo. Zgradili smo napredna napovedna modela QSAR (angl. Quantitative Structure-Activity Relationship), pri čemer smo uporabili podatke iz literature znanih zaviralcev NBTI z in vitro eksperimentalno določenim zaviralnim učinkom na rekombinantnem encimu. Pripravljena modela smo nato uporabili za napoved vezavnih lastnosti novo načrtovanih virtualnih spojin v DNA-girazo. Izbrane virtualne zadetke smo sintetizirali in jih biološko ovrednotili. Optimizirane spojine so izkazovale zaviralno delovanje v srednjem in nizkem nanomolarnem območju in močno protibakterijsko delovanje proti širokemu spektru grampozitivnih in gramnegativnih bakterij, vključujoč bakterije ESKAPE. Hkrati so nekatere spojine zelo šibko zavirale kalijeve kanalčke hERG (IC50 hERG >30 μM). Nekatere spojine so izkazovale nizko toksičnost oz. netoksičnost na zarodkih cebric in učinkovitost in vivo na laboratorijskih miših, okuženih s sevom MRSA (angl. Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus). Novi optimizirani analogi NBTI, razviti v okviru doktorske disertacije, predstavljajo pomemben doprinos novega znanja na področju zaviralcev bakterijskih topoizomeraz tipa II. Priprava novih zaviralcev predstavlja napredek k razvoju novih nujno potrebnih protibakterijskih učinkovin. Hkrati je naše delo tudi dobro izhodišče za nadaljnje raziskave na področju razvoja novih protibakterijskih učinkovin.
    Vrsta gradiva - disertacija ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [M. Kokot], 2024
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 189473795

Nobena knjižnica v sistemu COBISS.SI nima izvoda tega gradiva.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico