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  • Synthesis and biological evaluation of DC-SIGN antagonists : maestrado integrado em ciência farmacêuticas
    da Silva Guedes, Alexandre Miguel
    As células dendríticas (DCs) desempenham um papel fundamental na regulação adaptativa da resposta imunitária e no desenvolvimento de respostas imunitárias específicas a agentes patogénicos. A sua ... principal função é capturar e transportar os antigénios para a drenagem nos linfonodos. Os receptores DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Nonintegrin) são proteínas transmembranares de tipo II, dependentes do cálcio, com capacidade de ligação a hidratos de carbono. Estes receptores estão presentes nas DCs e em algumas subpopulações de macrófagos. Asua capacidade de ligação a estruturas glicosídicas distintas constitui a base da sua vasta especificidade para diferentes agentes patogénicos. Apesar da importância dos DC-SIGN na defesa do organismo contra agentes patogénicos, vários microrganismos servem-se destes receptores como forma de escapar ao sistema imunitário. Esses agentes patogénicos são internalizados nos endossomas das DCs, mas escapam ao processo lítico normal, ficando deste modo protegidos do organismo até atingirem os locais de infecção. Assim, os receptores DC-SIGN têem sido alvos de interesse no desenvolvimento de novos fármacos anti-infecciosos ou vacinas, com o potencial de prevenir a infecção nos seus estágios iniciais. Os antagonistas monovalentes mais potentes registados até à data foram desenvolvidos por Obermajer et al (2010). No presente trabalho, pretendeu-se sintetizar antagonistas dos receptores DCSIGN glicomiméticos, derivados da manose, com maior afinidade, dando continuidade às principais estratégias seguidas por Obermajer et al (2010). Para cumprir este objectivo, foi colocada a hipótese de que o uso de um espaçador molecularmais flexível possa aumentar a afinidade de toda a molécula com os receptores DC-SIGN. Os sete compostos finais sintetizados e purificados foram posteriormente avaliados quanto à sua afinidade com os receptores DC-SIGN por competição com ligandos naturais (gp-120). Estes resultados permitiram a determinação das suas constantes de inibição (IC50). Neste trabalho cumpriu-seo objectivo principal de produzir e purificar uma quantidade adequada de compostos potencialmente antagonistas dos receptores DC-SIGN. Os ensaios de afinidade revelaram posteriormente que apenas os compostos AAG-12 eAAG-13 podem ser considerados antagonistas dos receptores DC-SIGN, facto que invalidou a hipótese inicialmente proposta, dado que estes compostos são, entre os sintetizados, aqueles estruturalmente mais rígidos. O potencial dos antagonistas dos receptores DC-SIGN como microbicidas e virucídas na prevençãoda transmissão via mucosas do vírus HIV1, é um argumento que o seu potencial terapêutico não deve ser negligenciado e novos estudos devem ser desenvolvidos.
    Vrsta gradiva - diplomsko delo
    Založništvo in izdelava - Fakulteta za farmacijo : [A. M. da Silva Guedes], 2012
    Jezik - angleški
    COBISS.SI-ID - 3559793

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