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  • Development of a population pharmacokinetic model for Ustekinumab In patients with Crohn's disease = Sviluppo di un modello farmacocinetico di popolazione per Ustekinumab in pazienti affetti dal morbo di Crohn : Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche : Tesi di laurea sperimentale in Tecnologia Farmaceutica
    Marini, Eleonora
    Obiettivi: Il morbo di Crohn è una malattia infiammatoria cronica dell' intestino che provoca principalmente dolori addominali, diarrea (anche ematica), vomito, perdita di peso, e può anche causare ... complicazioni in altri organi. Essa è considerata una malattia autoimmune che può manifestarsi a qualsiasi età e le cui cause sono tuttora incerte. Non si ha ancora una terapia farmacologica risolutiva, per cui il trattamento si limita al controllo dei sintomi, alla prevenzione di ricadute e al mantenimento della remissione. Ustekinumab è un anticorpo monoclonale che rappresenta una valida alternativa per il trattamento dei pazienti affetti dal morbo di Crohn che per diverse ragioni non possono essere curati con le terapie convenzionali (quali sulfasalazina, corticosteroidi, immunomodulatori, anti-TNFalpha, anti-integrine). Poiché la farmacocinetica della maggior parte degli anticorpi monoclonali è non-lineare, l'ottimizzazione e la personalizzazione del trattamento è possibile solo tramite lo sviluppo di un modello farmacocinetico, che attualmente non è ancora stato sviluppato per ustekinumab nel morbo di Crohn. Inoltre, la posologia ottimale di ustekinumab è ancora incerta, e le linee guida non sono standardizzate a livello internazionale. Lo sviluppo di un modello farmacocinetico di popolazione risulta quindi estremamente importante per la gestione e l'ottimizzazione del rapporto costo/beneficio di questo costoso trattamento, dato che, rispetto alla farmacocinetica classica, lo studio dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell'escrezione di un farmaco non si limita all' individuo, ma si amplia alla popolazione, incentrandosi sulla variabilità interindividuale e residua, al fine di fornire linee guida quantitative e semi-quantitative per l'individualizzazione e l'ottimizzazione del regime di dosaggio. Sebbene questo approccio sia più complesso da realizzare e i suoi risultati siano spesso di difficile interpretazione, tra i vantaggi ci sono la possibilità di utilizzare quantità di dati ridotte e popolazioni con un ristretto numero di campioni. Lo scopo dello studio è quindi sviluppare e fornire un primo modello farmacocinetico convalidato per ustekinumab nel morbo di Crohn, che possa servire da base per ulteriori studi. Materiali e metodi: I campioni di sangue e siero dei pazienti sono raccolti dal dipartimento di gastroenterologia dell'University Medical Centre Ljubljana. Viene considerata una piccola popolazione di 20 pazienti (10 uomini e 10 donne) che hanno ricevuto una prima iniezione di 390 mg (diversa in alcuni casi, a causa di condizioni di sovrappeso o sottopeso) e successive somministrazioni subcutanee di 90 mg ogni 4 settimane. I parametri misurati e tenuti in considerazione sono: somministrazioni di ustekinumab (data e ora, dosaggio, tasso di infusione), concentrazione di ustekinumab nel plasma, concentrazione sanguigna della C-reactive protein, concentrazione sanguigna di calprotectina, marker per la funzionalità renale ed epatica (creatinina, clearance di creatinina, alanina aminotransferasi, aspartato transaminasi, albumina nel siero, alcalina fosfatasi), HBI (Harvey-Bradshaw Index), SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn Disease), sesso, peso, indice di massa corporea, età, abitudini di fumo, e durata della malattia all'inizio della cura. Anche precedenti trattamenti con farmaci anti-TNF (13 pazienti) e/o vedolizumab (2 pazienti), e la iniziale somministrazione di steroidi sistemici (5 pazienti), budenoside (2 pazienti), e azatioprina (3 pazienti) vengono usati come variabili nello sviluppo del modello. Le concentrazioni di ustekinumab nel siero dei pazienti vengono misurate nelle settimane 0, 2, 4, 8, 9, 10, 12, 16, 20, 24 e 32 tramite dei kit per il test immunoenzimatico ELISA, e i polimorfismi genetici funzionali rs3212227, rs3213094, e rs6887695 per l'interleuchina IL12B vengono analizzati tramite il genotyping dai campioni di sangue. Vengono quindi svolte le analisi computazionali per creare il modello farmacocinetico nel seguente ordine: preparazione del database, selezione del modello strutturale (tra mono-compartimentale e bi-compartiemntale, clearance lineare e non-lineare con declino esponenziale o meccanismo di Michaelis- Menten), costruzione del modello delle covarianti (scegliendo quelle che sembravano influenzare maggiormente il profilo farmacocinetico di ustekinumab e di cui si è in grado di fornire una spiegazione), validazione del modello tramite VPC (Visual Predictive Check), Bootstrap e SIR (Sampling Importance Resampling), e comparazione del modello base con quello finale. I programmi informatici utilizzati sono: Excel, ConTEXT, NONMEM 7.3, Piraña, e R studio. Risultati: Dopo aver valutato OFV (Objective Function Value), precisione, GOF (Goodness of Fit), CWRES (Conditional Weighted Residuals), errore medio, radice dell'errore quadratico medio, e VPC (Visual Predictive Check) di molteplici modelli, si ottengono due modelli base potenzialmente validi: mono-compartimentale con meccanismo Michaelis-Menten, e bi-compartimentale con clearance lineare (OFV=417.339 e 430.26 rispettivamente), e sebbene in entrambi non si riescano a stimare tutte le variabilità interdividuali, la precisione delle stime è buona. L'inserimento delle covarianti nel modello migliora l'OFV, che diminuisce a 377.674 per il modello monocompartimentale, e a 396.286 per il modello a due compartimenti. Le correlazioni che influiscono sulla diminuzione dell'OFV sono, per il modello a un compartimento: peso sulla biodisponibilità (-0.0091), proteina C-reattiva sulla costante di riduzione della clearance (0.0245), naive sulla costante di riduzione della clearance (-0.294), peso sulla costante di riduzione della clearance (1.35), peso sul volume di distribuzione (0.0071), e fosfatasi alcalina sul volume di distribuzione (0.135); per il modello a due compartimenti invece sono: proteina C-reattiva sulla clearance (0.0087), peso sulla clearance (0.466), peso sul volume di distribuzione (0.0089), e naive sulla clearance (0.15). Il calcolo dell'errore medio e della radice dell'errore quadratico medio dimostra che l'accuratezza di entrambi i modelli è alta, e suggerisce una migliore precisione del modello a due compartimenti per le previsioni individuali, che è confermato anche dai Goodness of Fit dei modelli finali. Un'analisi Visual Predictive Check dimostra l'affidabilità e la stabilità di entrambi i modelli, e anche la convalidazione esterna conferma la loro attendibilità nel predire le concentrazioni di altre popolazioni. Conclusione: Vengono sviluppati con successo due modelli farmacocinetici per la nostra popolazione: un modello mono-compartimentale con meccanismo Michaelis- Menten, e un modello bi-compartimentale con clearance lineare. La validazione dei modelli evidenzia che entrambi si applicano bene su altri gruppi di pazienti, ed i valori dei parametri rispecchiano le stime presenti nella letteratura degli anticorpi monoclonali. Peraltro, questo è il primo modello farmacocinetico sviluppato per ustekinumab in pazienti con il morbo di Crohn, e l'introduzione della non-linearità con meccanismo Michaelis-Menten e l'inclusione di un modello a due compartimenti sono elementi nuovi rispetto ai precedenti studi farmacocinetici presenti in letteratura. Lo studio ha una popolazione molto ridotta, ma dai risultati ottenuti è molto plausibile che una popolazione più grande possa dimostrare l'adeguatezza di un modello bi-compartimentale con meccanismo Michaelis-Menten, suggerendo un'ottimizzazione e una personalizzazione del trattamento.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Trieste : [E. Marini], 2019
    Jezik - angleški
    COBISS.SI-ID - 4756593

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