VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
13.
Sinteza novih 3,5-disubstituiranih 1,2,4-oksadiazolov kot zaviralcev človeške DNA topoizomeraze II▫$alfa$▫
Klemenčič, Mojca, 1993-
Rak ima velik vpliv na družbo po vsem svetu in predstavlja enega najpogostejših vzrokov smrti. Samo v letu 2018 so zabeležili 18,1 milijona novih primerov te kompleksne bolezni. Ravno zato je nenehen ...velik poudarek na raziskovanju novih zdravilnih učinkovin, ki bi jih lahko uporabili pri učinkovitem zdravljenju rakavih obolenj. Topoizomeraze so encimi, ki sodelujejo pri spreminjanju topoloških oblik molekule DNA, in so potrebne za celično preživetje in delitev celic. Pomemben predstavnik je človeška DNA topoizomeraza IIalfa (topo IIalfa), ki je poznana in dobro validirana tarča protirakavih učinkovin. Učinkovine, ki zavirajo aktivnost topoizomeraze IIalfa, razdelimo glede na mehanizem delovanja, in sicer na strupe topo II? in katalitične zaviralce. Zaradi kardiotoksičnosti in indukcije sekundarnih tumorjev, ki jih opazimo predvsem pri uporabi strupov topo II?, je vse večji poudarek na razvoju alternativnih katalitičnih zaviralcev topo II?. V magistrski nalogi smo na podlagi predhodnih podatkov o odnosu med strukturo in delovanjem (SAR) 3,5-disubstituiranih 1,2,4-oksadiazolov na topo IIalfa izbrali štiri izhodne spojine A-D in na njihovi osnovi sintetizirali novo serijo analogov, ki bi lahko delovali kot katalitični zaviralci topo IIalfa s predvideno vezavo v vezavno mesto za ATP. Reakcije so potekale preko amidoksima, ki smo ga sintetizirali iz N-(3-cianofenil)acetamida s pomočjo hidroksilamonijevega klorida in trietilamina, in ga O-acilirali. Nato smo s ciklizacijo O-aciliranih amidoksimov pripravili ustrezno substituirane 1,2,4-oksadiazole, na koncu pa še izvedli hidrolizo amidne vezi. Vse spojine smo ovrednotili s spektroskopskimi metodami. Sintetizirali smo skupaj 11 spojin, ki smo jih predhodno izbrali na osnovi racionalnega načrtovanja, ter jih biološko ovrednotili z uporabo relaksacijskega testa HTS. Izmed na novo testiranih sintetiziranih oksadiazolov je 5 spojin pokazalo zaviralne lastnosti z vrednostmi IC50 pod 1000 mikroM. Najboljše rezultate je imela spojina 14, z vrednostjo IC50 186,3 mikroM. S tem smo potrdili, da sulfonska skupina lahko ugodno vpliva na zaviralno aktivnost topo IIalfa. Kot prvi smo pokazali, da tudi oksadiazolski derivati z nesubstituirano aminsko skupino lahko inhibirajo topo IIalfa. Za spojino 14 smo z molekulskim sidranjem postavili tudi model intermolekularnih interakcij te spojine z vezavnim mestom za ATP na N-terminalni domeni topo IIalfa in tako študirali medmolekulsko prepoznavanje. Za to spojino smo izvedli tudi test citotoksičnosti MTS na človeški liniji raka dojke MCF-7 in pokazali, da spojina lahko zavira rast rakavih celic z EC50 54,5 mikroM. Opaženo citotoksično delovanje spojine je v istem velikostnem razredu kot delovanje strupa topo II etopozida, ki ga uporabljamo v klinični praksi, in za katerega smo določili EC50 12,6 mikroM. V nalogi smo pridobili nove informacije o 3,5-disubstituiranih 1,2,4-oksadiazolih kot zaviralcih topo IIalfa, ki bodo služile za nadaljnji razvoj te skupine spojin do potencialno novih protirakavih učinkovin.
Vrsta gradiva - magistrsko delo
; neleposlovje za odrasle
Založništvo in izdelava - Ljubljana : [M. Klemenčič], 2019
Bibliografsko gradivo je bilo uspešno dodano na polico.
Dodajanje bibliografskega gradiva na polico ni uspelo.
Gradivo je že na polici.
Trajna povezava
URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto
Faktor vpliva
Izdaja
Kategorija
Razvrstitev
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Izberite knjižnično izkaznico:
Baze podatkov,
v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov
Področje
Leto
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev
Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Citiranje
Funkcionalnost trenutno ni na voljo. Prosimo, poskusite kasneje.
