Akademska digitalna zbirka SLovenije - logo
VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Načrtovanje in sinteza himernih razgrajevalcev proteina Bcl-2 : Prešernove nagrade študentom
    Bricelj, Aleša
    Področje farmacevtske kemije se sooča z izzivom, saj je le 25 % človeškega proteoma dostopnih z vidika klasičnega načrtovanja zdravilnih učinkovin, medtem ko na preostali del proteinov zaenkrat težko ... vplivamo z majhnimi molekulami. Obstajajo alternativni pristopi načrtovanja novih zdravilnih učinkovin, kot so stabilizirane peptidne učinkovine, monoklonska protitelesa, gensko zdravljenje in terapija s spojinami, ki interagirajo z nukleinskimi kislinami. Kljub izrazitemu napredku omenjeni pristopi ne pokrijejo celotnega biološkega prostora in niso uporabni pri velikem številu tarč in bolezni. Kot izjemno obetaven se je v zadnjih letih izkazal razvoj himernih molekul, ki izkoriščajo ubikvitin-proteasomski sistem za proteolitično razgradnjo tarčnih proteinov. Te himerne oziroma bifunkcionalne razgrajevalce imenujemo 'proteolysis-targeting chimeras' (PROTACs), sestavljeni pa so iz treh delov: liganda za izbrano E3 ubikvitin ligazo, ustreznega distančnika in liganda, ki se veže na tarčni protein. Zaradi svojega mehanizma delovanja so te molekule sposobne v nizkih koncentracijah z visoko selektivnostjo doseči razgradnjo tarčnega proteina. Tovrsten farmakološki pristop se je že izkazal za boljšo alternativo farmakološkemu modelu zasedenosti predvsem pri rakavih obolenjih, pri katerih se pogosto razvije rezistenca na klasične zaviralce proonkogenih proteinov, bodisi zaradi njihove mutacije ali pa kompenzatornega povečanja njihovega izražanja. Primer farmakološko izjemno uporabnega proteina, ki lahko razvije odpornost na uporabljane zaviralce, je tudi antiapoptotični protein Bcl-2, ki zavira programirano celično smrt in ima ključno vlogo pri patogenezi folikularnega limfoma, difuznih velikoceličnih B limfomov, multiplih mielomov in kroničnih limfocitnih levkemij. Na osnovi znanega zaviralca Bcl-2, tj. venetoklaksa, smo sintetizirali šest PROTAC spojin, ki vsebujejo ligand za cereblon kot E3 ligazo, ter po eno spojino, ki vsebuje ligand za VHL oziroma za IAP kot E3 ligazo. Vsem osmim spojinam smo ovrednotili njihovo afiniteto za vezavo na Bcl-2 ter sposobnost indukcije razgradnje proteina Bcl-2. Kljub dokazani afiniteti do Bcl-2 nobena izmed spojin pri dveh različnih koncentracijah ni izkazovala razgradnje tarče. Nadalje smo molekule testirali še na treh različnih celičnih linijah in ugotovili, da so nekatere izmed njih povzročile celično smrt. To nakazuje, da mehanizem delovanja teh molekul ne vključuje razgradnje Bcl-2, temveč najverjetneje le njegovo zaviranje, hkrati pa zaenkrat ne moremo izločiti tudi drugih mehanizmov delovanja.
    Vrsta gradiva - raziskovalna naloga ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [A. Bricelj], 2019
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 4874353

Nobena knjižnica v sistemu COBISS.SI nima izvoda tega gradiva.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico