Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
-
Zamenjava alkilne verige na mestu 1 indazolnih dvojnih zaviralcev butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane kinaze p38α = Alkyl chain replacement on position 1 of indazole dual inhibitors of butyrylcholinesterase and mitogen-activated kinase p38α : magistrska naloga ; enoviti magistrski študij farmacijaBergles, PetraAlzheimerjeva bolezen je kronična progresivna nevrodegenerativna bolezen, pri kateri so v ospredju znaki demence. Poleg kognitivnih motenj alzheimerjevo bolezen spremljajo tudi nevropsihiatrični ... simptomi. Etiologija bolezni še ni popolnoma pojasnjena, venar pa med možne vzroke štejejo senilne lehe, nevrofibrilarne pentlje, moteno holinergično transmisijo, nevrovnetje in oksidativni stres. Trenutni terapevtski pristopi za zdravljenje alzheimerjeve bolezni vključujejo zaviralce acetilholinesteraz, zaviralce N-metil-D-aspartatnih receptorjev in protitelesa proti amiloidu beta. Registrirane učinkovine se uporabljajo predvsem z namenom upočasnitve upadanja kakovosti življenja in ne vplivajo na proces bolezni, ob čemer se pojavlja nuja po razvoju izboljšanih učinkovin za zdravljenje alzheimerjeve bolezni. Potencialno tarčo za zdravljenje bolezni predstavljata butirilholin esteraza, katere encimska aktivnost je povečana v možganih bolnikov z alzheimerjevo boleznijo in z mitogenom aktivirana protein kinaza p38α, ki prispeva k nevrovnetju in apoptozi nevronskih celic, mikroglije in astrocitov. Zato smo v magistrski nalogi sintetizirali štiri nove dvojne zaviralce butirilholin esteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38α. Izhajali smo iz že znane spojine ARRY-371797, znanega selektivnega zaviralca p38α, ki zavira tudi butirilholin esterazo in vitro. Ohranili smo osrednji 5,6-disubstituiran indazolni skelet, pri čemer je substituent na mestu 5 vedno predstavljala 2,4-difluorofenoksi skupina, za katero predvidevamo, da tvori pi-pi interakcije v acil-vezavnem žepu BChE in ugodno zasede hidrofobno regijo I p38α. Na mestu 6 smo ohranili N-(2-(dimetilamino)etil)amidni substituent, za katerega predvidevamo, da tvori močne kation-pi interakcije s Trp82 holin-vezavnega žepa butirilholin esteraze, v aktivnem mestu p38α pa naj bi bil usmerjen proti topilu in tako ne bi motil vezave liganda v ATP-vezavno mesto. Z namenom, da bi dosegli močnejše zaviralno delovanje na obe tarči in proučili vpliv različnih verig na aktivnost molekule, smo na mestu 1 indazolnega obroča zamenjali izobutilno skupino z drugimi alkilnimi verigami. Z metodo po Ellmanu in ADP-Glo testom smo ovrednotili aktivnost sintetiziranih spojin 7A-E na oba encima in vitro in ugotovili, da spojina 7D z izopentilno alkilno verigo najmočneje zavira encim butirilholin esterazo, najmočnejše zaviralno delovanje na z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α pa smo dosegli s spojino 7E, pri kateri cikloheksen najverjetneje dodatno rigidizira strukturo spojine, da zasede najboljšo lego v aktivnem mestu encima. Zaviralno delovanje spojine 7E (IC50 = 87,6 nM) je celo preseglo učinkovitost ARRY-371797 na z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α. Dosegli smo selektivnost na butirilholin esterazo v primerjavi z acetilholinesterazo in učinkovito zaviralno delovanje na z mitogenom aktivirano protein kinazo p38α, kar predstavlja pomembno izhodišče za nadaljnji razvoj učinkovin za zdravljenje AB.Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasleZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [P. Bergles], 2023Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 156438019
Avtor
Bergles, Petra
Drugi avtorji
Obreza, Aleš |
Ferjančič Benetik, Svit
Teme
Alzheimerjeva bolezen |
BChE |
p38α MAPK |
indazol |
dvojni zaviralci |
terapevtski pristopi |
mitogen aktiviran protein kinaze |
sintezni postopki
Signatura – lokacija, inventarna št. ... |
Status izvoda | Rezervacija |
---|---|---|
Knjižnica emšf 0000000616 BERGLES PETRA Zamenjava 0000001268 IN: 0017706 Knjižnica emšf 616 BERGLES PETRA Zamenjava 1268 IN: 0017706 |
prosto - za čitalnico
|
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Bergles, Petra | |
Obreza, Aleš | 19061 |
Ferjančič Benetik, Svit | 55890 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: