Akademska digitalna zbirka SLovenije - logo
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
  • Razvoj in validacija populacijskega farmakokinetičnega modela za optimizacijo odmerjanja gentamicina pri otrocih = Development and validation of a population pharmacokinetic model of gentamycine for dosing optimisation in children : doktorska disertacija
    Črček, Mateja
    Pri optimizaciji odmerjanja zdravilnih učinkovin (ZU) pri pediatrični populaciji so lahko v pomoč populacijski farmakokinetični (FK) modeli, s katerimi ocenimo populacijske vrednosti FK parametrov na ... osnovi podatkov vseh pacientov v raziskavi ter individualne vrednosti FK parametrov na osnovi podatkov in meritev pri posameznem pacientu. V klinični praksi je bolj smotrna uporaba preprostejših modelov, enotnih za celotno pediatrično populacijo, saj je kompleksnejše ali za vsako starostno skupino ločene modele težje uporabljati in lahko pogosteje pride do napak pri njihovi uporabi. V doktorski nalogi smo najprej identificirali študije, v katerih so avtorji razvili populacijske FK modele gentamicina pri pediatrični populaciji ter vpliv najpogosteje preučevanih sočasnih spremenljivk na FK parametre gentamicina. V naslednjem koraku smo retrospektivno zbrali in analizirali podatke o terapevtskem spremljanju koncentracij gentamicina pri pediatrični populaciji. V nadaljevanju smo po literaturi izbrane populacijske FK modele gentamicina optimizirali z metodo predhodnega vedenja in uporabo opcije $PRIOR. Za vsak model smo ovrednotili točnost in natančnost napovedovanja koncentracij gentamicina na naših podatkih, ter najboljši model uporabili za testiranje vpliva nekaterih manj preučevanih sočasnih spremenljivk na očistek (CL) gentamicina. V sistematičnem pregledu literature smo podrobneje obravnavali 17 študij, kjer so avtorji uporabili modeliranje s programskim paketom NONMEM. Na podlagi zbranih podatkov smo oblikovali tudi priporočila glede odmerjanja gentamicina za vsako od starostnih skupin znotraj pediatrične populacije. Predlagan odmerni interval za izjemno nedonošene novorojence je bil 48h, za nedonošene 36h, za donošene novorojence in dojenčke pa 36h ali 24h. V primerjavi s prvotnimi odmerki so bili na osnovi razvitih modelov pri nedonošenih novorojencih in dojenčkih predlagani nižji odmerki, primerljivi pri donošenih novorojencih in dojenčkih ter višji pri otrocih. Poleg tega smo identificirali redkeje proučevane spremenljivke, kot so telesna masa brez maščob (FFM), sočasno zdravljenje z drugimi ZU, telesna temperatura in kritičnost obolenja, za katere se nakazuje vpliv na FK gentamicina, in bi jih bilo smiselno dodatno preveriti v nadaljnjih študijah. V retrospektivno klinično raziskavo smo vključili pediatrične paciente, ki so se zdravili z gentamicinom in za katere smo imeli na voljo vsaj eno meritev plazemske koncentracije gentamicina. Terapevtske koncentracije gentamicina so bile pri novorojencih značilno pogosteje izven terapevtskega območja kot pri starejših starostnih skupinah. Za redkeje proučevane spremenljivke (kritičnost obolenja, hidracija organizma, sočasno zdravljenje z drugimi ZU idr.) smo ocenili povezavo z ustreznostjo minimalne koncentracije gentamicina (cmin). Delež neustreznih cmin je bil značilno višji pri kritično bolnih ter pri pacientih, ki so prejemali sočasno terapijo z vankomicinom in dopaminom, medtem ko značilne povezave s hidracijo organizma nismo dokazali. Ker so bili retrospektivno zbrani podatki precej skopi glede števila meritev koncentracij gentamicina, smo si pri razvoju populacijskega FK modela pomagali z literaturnimi modeli. Izbrali smo sedem literaturnih populacijskih FK modelov gentamicina razvitih na celotni oziroma čim širši pediatrični populaciji. Modele smo optimizirali z metodo predhodnega vedenja in uporabo opcije $PRIOR v sklopu programskega okolja NONMEM. V splošnem so optimizirani modeli boljše opisali naše podatke kot literaturni. Pričakovano sta bili točnost in natančnost manjši za apriori napovedi, ki temeljijo le na podlagi spremenljivk, kot za apostriori napovedi, ki upoštevajo tudi posameznikove meritve koncentracij gentamicina. Na podlagi vizualnega pregleda ter ocene točnosti in natančnosti se je kot najprimernejši model za napovedovanje koncentracij na naših podatkih izkazal optimiziran model od Wang 2019 (izbran populacijski FK model). Z izbranim populacijskim FK modelom smo ocenili točnost in natančnost napovedovanja koncentracij gentamicina, če odmerjamo brez modela ali z modelom tako, da vključimo samo eno ali več koncentracij. Pokazali smo, da napovedovanje koncentracij gentamicina značilno izboljšamo, če odmerjamo na podlagi modela in če za oceno parametrov uporabimo vse meritve koncentracij gentamicina, ki jih imamo na voljo za posameznega pacienta. Z izbranim modelom smo ocenili tudi razliko v FK gentamicina pri intenzivno (kritično bolnih) oz. neintenzivno (nekritično bolnih) zdravljenih otrocih. Pri kritično bolnih pacientih so bile vrednosti CL in Vss v vseh starostnih skupinah nižje kot pri nekritično bolnih, koeficient variabilnosti med kritično in nekritično bolnimi otroci pa se ni značilno razlikoval. Glede na ugotovitev, da obstajajo razlike v FK med kritično in nekritično bolnimi pacienti, smo za vsako od starostnih skupin s simulacijami preverili, kako se te razlike odražajo na plazemskem koncentracijskem profilu gentamicina in kakšna je verjetnost za dosego cmin gentamicina ≤1 mg/L po prvem odmerku in v stacionarnem stanju pri različnih odmernih intervalih. Pri kritično bolnih nedonošenih in donošenih novorojencih, dojenčkih in malčkih so bile zaradi nižjega CL in Vss plazemske koncentracije gentamicina višje, verjetnost za dosego cmin ≤1 mg/L pa nižja, kar nakazuje smotrnost uporabe daljših odmernih intervalov pri kritično bolnih otrocih. Na koncu smo preverili, če katere od sočasnih spremenljivk, ki so bile do sedaj redkeje proučevane in smo jih ovrednotili v naši populaciji bolnikov, pomembno vplivajo na CL gentamicina in tiste z značilnim vplivom (sočasno zdravljenje z dopaminom, tekočinska bilanca vrednotena kot dnevni delež akumulirane tekočine, kritičnost obolenja ocenjena s pomočjo lestvice PELOD 2 in številom odpovedujočih organov ter zdravljenje s terapevtsko inducirano hipotermijo) vključili v izbran model. Z upoštevanjem teh sočasnih spremenljivk smo dodatno izboljšali napovedno moč izbranega modela, a je model hkrati postal precej kompleksen in bi ga bilo pred uporabo v rutinski klinični praksi potrebno še dodatno preveriti. Kljub temu pa na podlagi dobljenih rezultatov sklepamo, da je namesto razvoja novega FK modela eksterna validacija literaturnih modelov, prilagojenih na proučevano populacijo, smotrna rešitev.
    Vrsta gradiva - disertacija ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [M. Črček], 2023
    Jezik - slovenski, angleški
    COBISS.SI-ID - 157945091

Signatura – lokacija, inventarna št. ... Status izvoda Rezervacija
Knjižnica
dr 0000000615 ČRČEK MATEJA Razvoj 0000000364
IN: 0017736 Knjižnica
dr 615 ČRČEK MATEJA Razvoj 364
IN: 0017736 		prosto - za čitalnico
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico