Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
-
Hidrodinamsko-mehanski vplivi v napravi za posnemanje gibanja želodca in črevesja na trdne dostavne sisteme za peroralno aplikacijo = Hydrodynamic-mechanic effects in apparatus for simulation of the human stomach and small intestine motility on solid oral delivery systems : doktorska disertacija : doctoral thesisVrbanac, HelenaPeroralna aplikacija zaradi številnih prednosti - kot so npr. velika površina prebavil za absorpcijo zdravilne učinkovine (ZU), prisotnost različnih odsekov pH, ki olajšajo raztapljanje ZU z različno ... topnostjo, bolnikovo udobje in s tem večje sodelovanje pri terapiji in nenazadnje ugoden ekonomski vidik - ostaja najpogosteje uporabljen način dajanja zdravil. Razumevanje vpliva fizioloških dejavnikov prebavil na delovanje zaužitega zdravila je zato ključnega pomena za racionalno zasnovo farmacevtskih oblik (FO). V ta namen so nam na voljo in vitro testi sproščanja ZU - pomemben element v zgodnji in pozni fazi razvoja zdravila. Dobra in vitro-in vivo korelacija (IVIVC) je namreč orodje za napovedovanje in vivo rezultatov, ki temeljijo na podatkih, pridobljenih in vitro. Slednje omogoča optimizacijo razvoja formulacije in zmanjšanje števila potrebnih preskusov na človeku. Za vrednotenje trdnih FO so v uporabi predvsem standardizirane naprave za sproščanje. Novi dostavni sistemi pa so vse bolj kompleksni, poleg tega so v porastu slabo topne učinkovine, kar zahteva individualno in multidisciplinarno vrednotenje in napovedovanje sproščanja ZU. Za testiranje sproščanja je zato potreba po biorelevantnih metodah, ki lahko posnemajo fiziološke pogoje prebavnega trakta. Primer takšnih biorelevantnih modelov sta tudi napravi za posnemanje gibanja želodca in črevesja oz. umetni želodčni in črevesni simulator, osrednja tematika doktorske naloge. Namen doktorskega dela je bilo z meritvami podprto posnemanje fizioloških procesov na obeh napravah, kot so ti opisani iz in vivo študij in ki lahko pomembno vplivajo na sproščanje ZU iz FO. Za karakterizacijo in spremljanje teh vplivov smo razvili in ovrednotili nove metodologije. Tako smo npr. razvili in okarakterizirali programsko zaporedje na umetnem želodčnem simulatorju, ki posnema gibanje želodca na tešče ter opredelili pomembnost želodčnega praznjenja za FO s takojšnjim sproščanjem. Obenem smo želeli preučiti vpliv prehoda organa za FO s slabo topnimi učinkovinami in vpliv sočasne prisotnosti hrane v prebavnem traktu na sproščanje ZU iz mehansko občutljivih tablet iz hipromeloze (HPMC). FO so po zaužitju izpostavljene močnim mehanskim obremenitvam, predvsem zaradi gibanja želodčne stene in prehoda skozi sfinktre. Primer takšnega gibanja je tudi migracijski motorični kompleks (MMC). Glavne značilnosti tega vzorca gibanja in tlačne obremenitve smo zajeli z razvitim programskim zaporedjem na umetnem želodčnem simulatorju. Mehansko biorelevantnost pripravljenega zaporedja smo preverili s pomočjo meritev s SmartPill kapsulo. In vitro pridobljeni parametri motilitete razvitega režima gibanja so korelirali s pridobljenim naborom primerljivih in vivo podatkov iz objavljene literature. Za ponazoritev mehanskega vpliva pripravljenega zaporedja na zaužito zdravilo smo uporabili mehansko občutljive HPMC ogrodne tablete, ki so bile predhodno vključene v in vivo poskuse. Pripravljeno programsko zaporedje v napravi za posnemanje gibanja želodca je v skladu s pričakovanji in našimi predhodnimi izkušnjami pomembno vplivalo na sproščanje ZU iz testiranih HPMC tablet. V primerjavi z eksperimenti v standardizirani napravi za sproščanje - v napravi z vesli smo opazili tudi, da je umetni želodčni simulator pokazal večjo diskriminatorno moč pri prepoznavanju razlik med testiranimi HPMC tabletami, v skladu z in vivo podatki. Menimo, da smo z opisano optimizacijo naprave naredili korak bližje k omogočanju fiziološko relevantnih pogojev testov sproščanja. V nadaljevanju smo preučevali vpliv prehoda prebavnega trakta na pH mikrookolja v gelski plasti HPMC ogrodnih tablet, ki so vsebovale učinkovine s pH odvisno topnostjo. Poleg testov sproščanja modelnih ZU ob spreminjanju simuliranega kislega želodčnega v nevtralno črevesno okolje, smo v ta namen razvili in ovrednotili tudi metodi določanja pH mikrookolja v gelski plasti z zamrzovanjem tablet in z vgradnjo pH indikatorja v ogrodno tableto. Vpliv prehoda organa se je zaradi spremenjene topnosti pokazal kot spremenjena kinetika sproščanja modelne ZU v vseh izvedenih poskusih, vendar smo na primeru mehansko biorelevantnih modelov opazili statistično hitrejše sproščanje ZU v primerjavi s konvencionalno napravo za sproščanje (naprava z vesli). Za določanje pH mikrookolja se je metoda z vgradnjo pH indikatorja v HPMC tableto izkazala za bolj primerno, medtem ko se je metoda z zamrzovanjem tablet in merjenjem s ploskovno pH elektrodo izkazala primerna le za grobo oceno vzpostavljanja pH gradienta v gelski plasti pri prehodu iz želodčnega okolja s kislim pH medijem v črevesno okolje z medijem nevtralne vrednosti pH. V drugem delu doktorske naloge smo preučili vpliv kombinacije hrane in mehanskega stresa na sproščanje modelne ZU (paracetamola) iz HPMC ogrodnih tablet. Takšne FO se namreč v prebavnem traktu zadržujejo dlje časa in so tako izpostavljene številnim variabilnim pogojem, med drugim npr. vnosu hrane in sladkih/alkoholnih pijač, pri čemer se gibanje želodca pospeši, pričakujemo pa lahko dolgotrajen stres na želodčno vsebino. Za preučevanje mehanskega vpliva smo poleg umetnega želodčnega simulatorja uporabili tudi farmakopejski metodi - napravo z vesli in napravo z recipročnimi valji. Poleg testov sproščanja smo lastnosti hidratiranih ogrodij tablet vrednotili tudi s pomočjo morfološkega opazovanja in naprave >>texture analyser<<. Naši rezultati nakazujejo, da imajo statične naprave za sproščanje lahko slabšo sposobnost zaznavanja slabe robustnosti formulacij v prisotnosti osmotsko aktivnih sestavin v mediju za sproščanje. Odsotnost mehanske komponente pri konvencionalnih napravah je povzročilo navidezno večji vpliv medijev za sproščanje z visoko vsebnostjo maščob in beljakovin, predvidoma zaradi nalaganja netopnih komponent medija na površino tablet - procesa, ki ga in vivo zaradi stika s sluznico in z njo povezanimi mehanskimi učinki, ni za pričakovati. Pokazali smo, da uporaba mehansko biorelevantnih metod za sproščanje, kot je npr. umetni želodčni simulator, lahko nudi dodaten vpogled v obnašanje HPMC ogrodnih tablet v simuliranih želodčnih pogojih s hrano. Poleg mehanskih vplivov, spremembe pH okolja in prisotnosti hrane v prebavnem traktu, je eden pomembnejših fizioloških procesov, ki narekuje količino ZU na voljo za absorpcijo, tudi želodčno praznjenje. V ta namen smo pripravili režim želodčnega praznjenja v skladu z glavnimi ugotovitvami in vivo študij, izvedenih v pogojih na tešče v skladu s smernicami EMA in FDA za izvedbo bioekvivalenčnih študij in študij biološke uporabnosti. Vpliv želodčnega praznjenja na potek sproščanja ZU smo preučevali s štirimi FO s takojšnjim sproščanjem, ki so bile predhodno vključene v in vivo testiranja. Dokazali smo, da v primerjavi s konvencionalnimi testi sproščanja, ki jih predpisujejo regulatorni organi, za testirane formulacije s simulacijo želodčnega praznjenja bolje napovemo in vivo profile sproščanja oz. absorpcijske profile. Raziskovalno delo v okviru doktorske naloge bistveno prispeva k razvoju obeh inovativnih, fiziološko relevantnih modelov za sproščanje, predvsem z vidika doseganja večje podobnosti pogojem in vivo ter boljše razlage mehanizmov kinetike sproščanja ZU. Zastavljeni raziskovalni problemi, hipoteze in izbrana metodologija predstavljajo kakovostno in vsebinsko nadgradnjo ter nadaljevanje pionirskega raziskovalnega dela, opravljenega v okviru dosedanjih raziskav.Vrsta gradiva - disertacija ; neleposlovje za odrasleZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [H. Vrbanac], 2021Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 75013379
Povezava(-e):
Repozitorij Univerze v Ljubljani – RUL
Digitalna knjižnica Slovenije - dLib.siDostop z namenskih računalnikov v prostorih NUK
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Signatura – lokacija, inventarna št. ... |
Status izvoda | Rezervacija |
---|---|---|
Knjižnica dr 0000000615 VRBANAC HELENA Hidrodinamsko IN: 0017100 Knjižnica dr 615 VRBANAC HELENA Hidrodinamsko IN: 0017100 |
prosto - za čitalnico
|
|
Knjižnica dr 0000000615 VRBANAC HELENA Hidrodinamsko IN: 0017022 Knjižnica dr 615 VRBANAC HELENA Hidrodinamsko IN: 0017022 |
prosto - za čitalnico
|
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Vrbanac, Helena | 50717 |
Trontelj, Jurij | 23420 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: