Rezultati iskanja

「1. はじめに」 日本における心停止患者数は年間約10万人で, 高齢化に伴ってさらに増加していくと予想されている. 全世界では毎年約1億人の心肺停止患者が発生しており国際的な課題となっている. 心肺蘇生法の進歩により救命率が向上しているものの, 心拍再開後に高率で蘇生後脳症を合併するため社会復帰率は非常に低い. 蘇生後脳症に対する治療は長期にわたり, ... 後遺症が残ると介護が必要になるので医療費増大による経済的損失は計りしれない. 現時点で心肺停止に合併する蘇生後脳症を改善する薬剤は存在しないため新規治療薬の開発が望まれている. 近年, 臨床現場で使用されている既存薬の新しい薬効を発見し, その薬を別の疾患の治療薬として開発するドラッグリポジショニングという創薬戦略が提案されている. več

「1. はじめに」近年, がん治療の薬物療法は著しい進歩を見せ, それに伴い患者の生命予後が改善している. しかしながら, 免疫チェックポイント阻害薬(immune checkpoint inhibitor:ICI)やドキソルビシンといった抗がん剤の使用による心筋損傷や心不全などの薬剤起因の心毒性が増加し, このような副作用による死亡率が, がんによる死亡率を超えることが報告されている. ... これらの情況を鑑みると, 薬剤性心毒性の予防及びマネジメントは, 患者の生活の質を保つとともに長期的な治療を実施するうえで, ますます重要となってきている. 現代の医学研究の主軸は, 薬剤の効果とその副作用の正確な評価であり, この目的のために, 副作用データベースなどの医療ビッグデータの活用が世界中で進められている. 筆者らの研究グループにおいても, 薬剤性心毒性への対策の確立を追求し, 大規模な医療情報を活用した研究を実施している. več

がんの罹患数は世界的に増加しているが、がん治療の進歩はめざましく、化学療法と免疫療法の併用療法などの複合的な治療法が次々に開発され、がん患者の予後は著明に改善しており、全がんの年齢調整死亡率は減少している。その結果、がんサバイバーの増加が報告されており、今後もがん化学療法を受ける患者数が増加し続けることが予想される。一方で、がん化学療法施行時には、悪心・嘔吐、腎障害、心機能障害、末梢神経障害などの多岐にわたる有害事象が高頻度に起こるが、臨床で行われている副作用対策では防ぎきれていないのが現状である。抗がん剤誘発有害事象は患者のQOL低下、さらには治療継続困難や予後不良につながる重大な影響を与えるため、抗がん剤誘発有害事象の予防法の開発は臨床上解決すべき重要な課題となっている。近年、我が国においても、有害事象自発報告データベースやレセプトデータベースなどの医療ビッグデータを用いた研究が展開されている。臨床における多様な患者層・様々な因子を内包する医療ビッグデータを用いた解析により、様々な副作用に対して実臨床で効果があると推測される予防薬候補を見出すことが可能になる。しかし、実臨床で収集された医療ビッグデータには欠損値や報告バイアスなどがある点や、医療ビッグデータ解析の結果だけでは因果関係や作用機序を明確に示すことは難しい点に注意が必要である。そこで、我々は医療ビッグデータ解析と遺伝子発現データベース解析を組み合わせて、より確からしい結果を選別し、ビッグデータ解析で抽出された予防薬候補の有効性を基礎薬理学的手法によって検証することにより、臨床応用可能性の高い予防薬の開発に繋げることを目指した。本シンポジウムでは、医療ビッグデータ解析と基礎研究を融合した新しい研究手法を用いた抗がん剤誘発副作用に対する新規予防薬の開発研究によって得られた成果を紹介する。

【目的】大動脈をはじめとした各種動脈における瘤・解離疾患は、死亡率の高い血管疾患の一つである。動脈瘤・解離の危険因子として高齢者、男性、喫煙、高血圧、動脈硬化、結合組織病などが知られているが、加えて、フルオロキノロン系抗菌薬や血管新生阻害剤などを用いた薬物治療の有害事象として、動脈瘤・解離のリスクが高まる可能性が示唆されている。近年、勃起障害などに使用されるcGMP特異的ホスホジエステラーゼ ... (PDE5) 阻害剤使用後に動脈瘤・解離を発症した患者の症例が複数報告されている。動脈瘤モデルマウスを用いた動物実験においても大動脈瘤を悪化させるという結果が得られており、PDE5阻害剤は動脈瘤・解離に関与する可能性が示唆される。本研究では、世界保健機関 (WHO) のグローバルファーマコビジランスデータベースであるVigiBaseを用いたファーマコビジランス手法により、PDE5阻害剤のヒトに対する動脈瘤・解離リスクを明らかにすることを目的として研究を行った。【方法】WHOの個別症例安全性報告データベースであるVigiBaseを使用し2021年12月までのデータを不均衡分析により解析した。PDE5阻害剤としてシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィルに関して解析した。副作用発現の有無や薬剤使用の有無から報告オッズ比 (ROR) を算出し、RORの95%信頼区間の下限値が1を超えるものを、副作用シグナルが検出された、とみた。【結果・考察】VigiBaseにある27,994,584件の報告のうち249件でPDE５阻害剤使用との関連が疑われる動脈瘤・解離が報告されていた。不均衡分析の結果ではPDE５阻害剤投与例において副作用シグナルが検出され、個別の薬剤としてはシルデナフィル、タダラフィルでシグナルを認めた。またPDE5阻害剤使用症例に関して、適応症ごと、または瘤・解離病変が形成された各動脈の部位ごとに実施した不均衡分析においても、それぞれシグナルが検出された。年齢・性別で層別化した解析でも同様にシグナルが検出された。これらの結果はPDE5阻害剤の使用と動脈瘤・解離の関連を示しており、PDE5阻害剤の使用が動脈瘤・解離発症のリスクを上昇させる可能性を示している。【結論】本研究によりPDE5阻害剤は動脈瘤・解離のリスクを高める可能性があり、PDE5阻害剤の使用と動脈瘤・解離発症の因果関係を証明するために、母集団解析を含むさらなる研究が必要であることが示された。 več

がん薬物治療の進歩により、がん患者の予後が改善し、がん化学療法や分子標的薬治療を受ける患者数が増加している。一方で、がん化学療法施行時には、悪心・嘔吐、腎障害、心機能障害、末梢神経障害などの多岐にわたる有害事象が高頻度に起こる。中でも、抗がん剤誘発急性腎障害はがん治療の遂行を妨げ、がん患者のQOLを低下させる。近年、がんと腎臓病の連関が重要視されるようになり、腫瘍学-腎臓病学を融合した「Onco-nephrology」という新領域が注目されている。腎機能が低下した患者では、腎排泄型抗がん剤の投与制限が必要となることに加えて、腎機能低下自体が抗がん薬による急性腎障害 (acute kidney injury; AKI) 発症のリスク因子となる。さらに、AKI発症の既往は将来的な慢性腎臓病 (chronic kidney disease; CKD) 発症のリスク因子となることから、抗がん剤による薬剤性腎障害のコントロールは、患者のQOL向上、治療継続、予後改善のための重要な課題であると言える。現在、臨床では日本腎臓学会等により発表された「がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン2016」などのガイドラインに従って適切な治療が行われているにも関わらず、約30％の患者で腎障害が発生していると言われている。現状の予防法では、完全に抗がん剤誘発腎障害を抑えることはできないため、新たな予防法や予防薬の開発が求められている。近年、レセプトデータベースや有害事象自発報告データベースなどの医療ビッグデータを用いた研究が注目されている。臨床における多様な患者層・様々な因子を内包する医療ビッグデータを用いた網羅的な解析により、様々な薬剤性副作用に対する併用医薬品の実臨床での影響を解析することができる。しかし、医療ビッグデータ解析の結果だけでは因果関係を明確に示すことは難しい。そこで我々は基礎研究や後方視的観察研究を用いて、医療ビッグデータ解析で見出した結果を検証することによって、より確からしい結果を選別し、臨床応用可能性の高い予防法の開発に繋げることを目指した。本シンポジウムでは、がん薬物治療に伴う急性腎障害について概説するとともに、大規模医療情報データベースや遺伝子発現データベースを用いたビッグデータ解析、基礎研究、後方視的観察研究を融合した新しい研究手法を用いた抗がん剤誘発腎障害に対する新規予防法の開発研究によって得られた成果を紹介する。

【目的】Doxorubicin ... (Dox)は累積投与量に依存して重篤な心筋症を発現することが知られている。Doxに関連した心筋症は、生命予後を著しく悪化させることが報告されているが、現在までに有効な対策は確立されておらず、予防薬の開発が喫緊の課題である。そこで、本研究では、大規模医療情報データベースを用いたドラッグリポジショニング研究によってDox誘発心筋症に対する予防薬を探索した。【方法】はじめに、遺伝子発現データベース(GEO) より得られたマイクロアレイデータの解析を行い、Dox投与後の心筋組織における発現変動遺伝子を抽出した。次に、創薬ツール(LINCS)を用いて、Doxによる遺伝子発現変動を打ち消す既存承認薬を探索した。さらに、有害事象自発報告データベース(FAERS)を解析し、LINCS解析によって抽出した薬剤がDox誘発心筋症の報告数に及ぼす影響を検討した。FAERS解析においても有効性が示唆された薬剤に関して、C57BL6マウスを用いてDox誘発心筋症モデルを作製し、心筋組織の炎症およびアポトーシス関連タンパク質のmRNA発現変化を評価した。【結果】マイクロアレイデータ解析より見出された発現変動遺伝子を用いて、LINCS解析を行った結果、既存承認薬6剤が候補薬として抽出された。FAERS解析によりこれらのうち3剤でDox誘発心筋症の報告オッズ比が減少する傾向が認められた。in vivoの検討において、Doxの投与によって上昇した心筋組織のIL-1b, IL-6およびBax/Bcl-2 mRNA発現比が予防薬候補の併用によって減少する傾向が認められた。【考察】異なる2種類のビッグデータ解析により抽出された3種類の既存承認薬は、臨床においてもDox誘発心筋症のリスクを軽減する薬剤となることが示唆される。Dox誘発心筋症モデルマウスを用いた検討結果から、抽出された予防薬候補は、Doxによる心筋組織の炎症反応を抑制することでアポトーシスを抑制する可能性が考えられる。【結論】本研究の結果から、創薬ツールおよび大規模医療情報データベース解析により見出された既存承認薬がDox誘発心筋症に対する新規予防薬となる可能性が示唆された。 več

Antimicrobial resistance (AMR) in bacteria is one of the most critical public health challenges humanity is facing. In our country, infections caused by AMR bacteria, such as multidrug-resistant ... Gram-negative rods and non-tuberculous mycobacteria, are spreading without effective treatment options, leading to the increasing complexity of bacterial infections. Given this context, there is a strong need to establish efficient treatment strategies for AMR bacterial infections. Understanding the impact of patient background factors and disease pathophysiology on treatment outcomes is crucial for advancing personalized medicine in infectious diseases and selecting more effective treatment options. However, this aspect remains insufficiently elucidated at present. In recent years, medical big data analysis has made it possible to conduct clinical evaluations of drug treatments that reflect real-world clinical settings, encompassing diverse patient populations, and various factors, and such analyses have commenced across various diseases. We are conducting research to comprehensively explore factors and drug interactions that influence the efficacy of infectious disease treatments using medical big data, which encompasses the diversity and complexity of diseases. To establish a system for conducting rapid clinical research during future outbreaks of emerging infectious diseases, it is desirable to establish an analysis platform utilizing big medical data. več

Cisplatin (CDDP) is a typical drug that causes drug-induced hearing loss. CDDP is taken up into the inner ear cells via the organic cation transporter (OCT)2 and is thought to be cytotoxic, but the ... details are unknown. In this study, we searched for preventive drugs against CDDP-induced hearing loss using medical data and evaluated the efficacy of the preventive drugs found. Imbalance analysis was performed using data from FAERS, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System, and VigiBase, the World Health Organization (WHO) adverse event reporting database, to identify candidate preventive drugs based on the reported odds ratio (ROR) and 95% confidence interval (CI) of “hearing impairment” with CDDP use. Based on the analysis of both databases, the 5-HT3 receptor antagonist palonosetron was selected as a candidate for preventive drugs for CDDP-induced hearing loss. CDDP (15 mg/kg) was administered intraperitoneally twice to mice and the auditory brainstem response (ABR) was measured 3 days after the last dose. Palonosetron (15 mg/kg) was administered intraperitoneally 30 minutes before each dose of CDDP. CDDP administration to mice caused significant hearing loss at 8, 16, and 32 kHz frequencies. In contrast, palonosetron significantly suppressed hearing impairment at all frequencies. These results suggest that palonosetron may be a useful preventive drug against CDDP-induced hearing loss. več

【目的】サルコペニアは、加齢により筋肉量の減少および筋力の低下が生じた病態であり、日常生活の基本的な動作への影響のみならず、転倒・骨折などリスク増加や介護の必要度上昇につながることが知られている。治療法として運動療法や食事療法が主に提唱されているが、関節機能障害、消化器官の機能不全など身体機能の低下などが原因となり、それらの治療法を用いることができる患者は限局される。そのため、新たな治療選択肢として薬物治療が期待されている。しかし、現在までにサルコペニアに対する有効性が確立している薬剤は存在しておらず、治療薬開発が喫緊の課題となっている。 そこで、本研究では、大規模有害事象データベース活用したドラッグリポジショニング手法により新規サルコペニア治療薬を探索した。【方法】WHOの有害事象報告データベースであるVigiBaseの1968年から2021年12月公開時点までのデータを解析した。はじめにこのデータベースに含まれるデキサメタゾン使用症例を抽出した。次に、デキサメタゾン使用症例における併用薬ごとに筋萎縮の報告頻度を比較した。筋萎縮は、MedDRAに準拠した分類である"HLT 10062913/筋力低下状態/Muscle weakness conditions"に含まれる14語を用いて定義した。報告頻度のオッズ比の95%信頼区間の上限が1未満の薬剤を、サルコペニアの治療薬候補として抽出した。次に、パスウェイ解析ソフトウェアであるIngenuity Pathway Analysis (IPA) を用いて、骨格筋のタンパク質代謝に影響をする薬剤を選別した。【結果・考察】解析した期間中にデキサメタゾンの使用症例は308427件あった。デキサメタゾンと併用した際に、筋萎縮の報告頻度を有意に減少させる薬剤として、選択的NK1受容体拮抗剤であるアプレピタントやH2受容体拮抗薬のラニチジンなどが含まれていた。これらの薬剤に関して、IPA解析をおこなった結果、抗ヒスタミン薬の一種がmTORシグナル経路を介して筋タンパク質分解を抑制する可能性が示唆された。【結論】大規模有害事象データベースを用いた解析により、既存承認薬の1つがサルコペニアの治療薬候補として見出された。

【目的】本邦では高齢化に伴い高齢心不全患者数が増加しており、これら患者における心不全増悪の抑制の重要性が高まっている。アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）及びβ遮断薬は左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者に対するガイドラインに基づく治療薬の主軸である。しかしガイドラインの根拠となった知見は若年の心不全患者から得られたものであり、高齢心不全患者に対して心不全治療薬の有用性は不明である。本研究では、心不全治療薬の有効性について年齢別に従来の解析に加えて機械学習解析を用いて検討を行った。【方法】急性非代償性心不全患者を対象とし、高知県6つの基幹病院が参加する多施設共同前向きコホート研究（Kochi YOSACOI study）を実施した。調査項目は心不全治療薬（ACE/ ARB、β遮断薬）及び患者背景と全死亡（2年以内）との関連を検討した。心不全治療薬を含む生命予後に関連すると報告がある既存の因子を用いて、2年間の全死亡（2年以内）についてCox比例ハザードモデルにて評価した。また機械学習解析（勾配ブースティング決定木）を用いて、年齢との交互作用を検討した。さらに年齢との交互作用を認めた心不全治療薬について年齢別に層別化し、カプランマイヤー法にて検討を行った。【結果・考察】急性非代償性心不全で入院した患者1,052名のうち314例のHFrEF患者を解析に組み入れた。このうち全死亡（2年以内）の患者は80人であった。Cox比例ハザードモデルにおける年齢の因子を含む多変量解析にて、ACE/ ARBは有意差を認めたが(HR: 0.529、95% CI: 0.310 ― 0.904)、β遮断薬では認められなかった(HR: 0.999、95% CI: 0.541 ― 1.844)。また機械学習解析により、年齢とβ遮断薬の間に相互作用が認められ､80歳を境界に全死亡の抑制効果が失われることが示唆された。さらにβ遮断薬について年齢別にカプランマイヤー法にて検討したところ、80歳未満の患者では有意差をもって全死亡を抑制するが(P ＜ 0.001)、80歳以上の患者では有意差が認められない(P = 0.319)ことが明らかとなった。以上の結果から、心不全治療薬のうちβ遮断薬は年齢別に全死亡抑制の効果が異なる可能性が示唆された。【結論】心不全治療薬のうちβ遮断薬は年齢別に全死亡抑制効果が異なることが示唆された。また機械学習解析により、その効果の違いは80歳を境界とすることが明らかとなった。