Rezultati iskanja

「1. はじめに」近年, がん治療の薬物療法は著しい進歩を見せ, それに伴い患者の生命予後が改善している. しかしながら, 免疫チェックポイント阻害薬(immune checkpoint inhibitor:ICI)やドキソルビシンといった抗がん剤の使用による心筋損傷や心不全などの薬剤起因の心毒性が増加し, このような副作用による死亡率が, がんによる死亡率を超えることが報告されている. ... これらの情況を鑑みると, 薬剤性心毒性の予防及びマネジメントは, 患者の生活の質を保つとともに長期的な治療を実施するうえで, ますます重要となってきている. 現代の医学研究の主軸は, 薬剤の効果とその副作用の正確な評価であり, この目的のために, 副作用データベースなどの医療ビッグデータの活用が世界中で進められている. 筆者らの研究グループにおいても, 薬剤性心毒性への対策の確立を追求し, 大規模な医療情報を活用した研究を実施している. več

【目的】パルボシクリブはサイクリン依存性キナーゼ4および6を特異的に阻害する経口分子標的薬であり、ホルモン受容体陽性/ヒト上皮増殖因子受容体2陰性の進行・再発乳がん患者に使用されている。パルボシクリブは1日1回125mgを3週間連続して内服し、その後1週間休薬する。有害事象の発生状況によっては1日1回100mgや75mgへ用量の調節を行うこととなっており、好中球減少をはじめ高頻度に有害事象が発生し、休薬や減量を余儀なくされる場合も多い。しかしながら、これまでパルボシクリブの用量調節と治療継続に関する報告はない。そこで本研究では、岡山大学病院においてパルボシクリブが投与された乳がん患者を対象として、パルボシクリブの用量調節と治療継続への影響について検討を行った。【方法】2018年1月から2022年6月までの期間に、岡山大学病院においてパルボシクリブが処方された乳がん患者38名を対象とした。調査項目は患者背景（年齢、身長、体重、体表面積）、投与量、投与期間、副作用歴、投与開始前の血液検査値、有害事象、投与中止理由とした。パルボシクリブを投与開始してから中止するまでの日数はKaplan-Meier法を用いて、log-rank testを行った。【結果・考察】対象患者38名のうちパルボシクリブ125mgで継続した患者は12名、125mg投与後に減量した患者は26名であった。治療期間の中央値は、125mg継続群で212日（35-791日）、減量群で502日（77-1733日）であり、減量群において有意に治療期間の延長がみられた（p=0.00248）。投与中止の原因として、減量群のうちパルボシクリブ服用継続中の患者を除き15名中12名がprogressive disease (PD)であった。パルボシクリブは125mgから投与開始しするが、Grade 3の有害事象が出現する場合は、休薬し、回復後は同一投与量で投与を再開する。しかし、回復に日数を要するなどの場合は減量を考慮することとなっている。今回、パルボシクリブの投与量を125mgで継続するよりも、減量した患者の方が服用継続日数が高かった。また投与中止した原因の多くがPDであった。本調査は、症例数が40例未満であり、今後症例数を増やしたさらなる検討が必要である。【結論】パルボシクリブは投与量を125mgで継続するよりも、有害事象の発生に応じた適切な用量調節を行うことで治療期間が継続する可能性がある。

【背景】臨床試験は新薬・新医療機器等の開発のみならず診療の最適化においても必要であり、文部科学省と厚生労働省は継続して臨床試験の活性化に取り組んできた。臨床試験の成功率を上げるために、臨床試験の受託前に、被験者となりうる患者の数（候補患者数）の見積もり調査が実施される。このような調査を行っているにも関わらず、調査に十分なリソースが割けないなどの理由から見積もりの精度が低くなり、臨床試験開始後に想定通り被験者が集まらないケースがある。このことが、臨床試験全体の遅れや中止による医薬品開発費の増大や科研費等の浪費につながっている。そこで、電子カルテのデータを用いた機械的な絞り込みを行うことによって被験者の候補者数の見積もりを効率化することで、被験者が想定通り集まらない事態を回避できるのではないかと考え、検討を行った。【目的】本研究では、電子カルテのデータを用いた機械的な患者絞り込みによって、候補患者数の見積もりが効率化されるか検討することを目的とした。【方法】一型糖尿病および潰瘍性大腸炎の臨床試験を対象とし、適格基準を満たす患者を以下の2つの方法で抽出した。(1)電子カルテのデータを用いた機械的な絞り込みを実施する。(2)臨床研究コーディネーター(CRC)によるカルテ調査を実施する。本研究では、(2)の方法で抽出された患者群を正解データとし、(1)の機械的な絞り込みの精度を求めた。【結果・考察】一型糖尿病では感度が37.5%となり、本来被験者候補とすべき症例をすべて網羅することができなかった。一方、潰瘍性大腸炎では感度が100%となり、被験者候補とすべき症例を漏れることなく抽出し、加えてカルテ調査をすべき症例数を約1/10に絞り込むことに成功した。このことから、CRCによるカルテ調査の前に機械的な絞り込みを実施するという運用を想定すると、被験者候補の抽出に要する時間を約1/10に短縮できる計算となった。【結論】潰瘍性大腸炎では、電子カルテのデータを用いた機械的な絞り込みが成功し、候補患者数の見積もりの効率化につながる結果が得られた。一方で、一型糖尿病に対する適応は困難であった。今後本研究手法の適合性を高めるために、成否に影響を与える疾患、臨床試験または適格基準の特徴について更なる調査と分析が必要である。

【目的】大動脈をはじめとした各種動脈における瘤・解離疾患は、死亡率の高い血管疾患の一つである。動脈瘤・解離の危険因子として高齢者、男性、喫煙、高血圧、動脈硬化、結合組織病などが知られているが、加えて、フルオロキノロン系抗菌薬や血管新生阻害剤などを用いた薬物治療の有害事象として、動脈瘤・解離のリスクが高まる可能性が示唆されている。近年、勃起障害などに使用されるcGMP特異的ホスホジエステラーゼ ... (PDE5) 阻害剤使用後に動脈瘤・解離を発症した患者の症例が複数報告されている。動脈瘤モデルマウスを用いた動物実験においても大動脈瘤を悪化させるという結果が得られており、PDE5阻害剤は動脈瘤・解離に関与する可能性が示唆される。本研究では、世界保健機関 (WHO) のグローバルファーマコビジランスデータベースであるVigiBaseを用いたファーマコビジランス手法により、PDE5阻害剤のヒトに対する動脈瘤・解離リスクを明らかにすることを目的として研究を行った。【方法】WHOの個別症例安全性報告データベースであるVigiBaseを使用し2021年12月までのデータを不均衡分析により解析した。PDE5阻害剤としてシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィルに関して解析した。副作用発現の有無や薬剤使用の有無から報告オッズ比 (ROR) を算出し、RORの95%信頼区間の下限値が1を超えるものを、副作用シグナルが検出された、とみた。【結果・考察】VigiBaseにある27,994,584件の報告のうち249件でPDE５阻害剤使用との関連が疑われる動脈瘤・解離が報告されていた。不均衡分析の結果ではPDE５阻害剤投与例において副作用シグナルが検出され、個別の薬剤としてはシルデナフィル、タダラフィルでシグナルを認めた。またPDE5阻害剤使用症例に関して、適応症ごと、または瘤・解離病変が形成された各動脈の部位ごとに実施した不均衡分析においても、それぞれシグナルが検出された。年齢・性別で層別化した解析でも同様にシグナルが検出された。これらの結果はPDE5阻害剤の使用と動脈瘤・解離の関連を示しており、PDE5阻害剤の使用が動脈瘤・解離発症のリスクを上昇させる可能性を示している。【結論】本研究によりPDE5阻害剤は動脈瘤・解離のリスクを高める可能性があり、PDE5阻害剤の使用と動脈瘤・解離発症の因果関係を証明するために、母集団解析を含むさらなる研究が必要であることが示された。 več

【目的】てんかんおよび双極性障害の維持療法に適応を有するラモトリギンは、副作用として重篤な皮膚障害が現れることがあり、死亡に至った例も報告されたことから2015年に安全性速報で注意喚起がなされた。ラモトリギン誘発皮膚障害は、血中濃度の急激な上昇が関与しており、代謝経路に関与するUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）阻害作用を示すバルプロ酸との併用でリスクが高いことが知られている。しかし、UGT阻害作用を示す薬剤はバルプロ酸の他にも睡眠薬、鎮痛薬、免疫抑制薬など多数存在するにも関わらず、それらの薬剤併用によるラモトリギン誘発皮膚障害への影響は不明である。本研究では、医療ビッグデータ解析を用いてUGT阻害作用を示す薬剤がラモトリギン誘発皮膚障害の報告オッズ比に与える影響を検討した。さらに、徳島大学病院の病院診療情報を用いて、併用薬によるラモトリギンの皮膚障害リスクの変化を検討した。【方法】大規模副作用症例報告データベース（FAERS：FDA Adverse Event Reporting System）を用いて、ラモトリギンとの併用により皮膚障害報告数を上昇させる薬剤を探索した。さらに徳島大学病院診療録より、ラモトリギン服用を開始した患者を対象とし、ラモトリギンの投与量、併用薬、皮膚障害の有無などを調査した。【結果】FAERS解析から、UGT阻害作用を示す医薬品のうち、ラモトリギンとの併用により皮膚障害リスクの上昇が示唆される薬剤として、バルプロ酸（ROR: 2.98, 95%CI: 2.63-3.37）、フルニトラゼパム（ROR: 5.93, 95%CI: 4.33-8.14）およびニトラゼパム（ROR: 2.09, 95%CI: 1.24-3.51）が抽出された。徳島大学病院診療情報を用いた後方視的観察研究の結果、ラモトリギン服用が開始された患者の内、20％程度で皮膚障害が認められ、フルニトラゼパム併用患者では皮膚障害発生頻度が上昇する傾向が認められた。【考察】フルニトラゼパムおよびニトラゼパムは、UGT阻害作用を示す薬剤であることから、ラモトリギンの血中濃度に影響し、ラモトリギンの皮膚障害リスクを上昇させている可能性がある。また、睡眠薬であることから精神科領域で併用する可能性があり、睡眠薬の選択や併用時の副作用モニタリングに注意を要すると考えられる。

【目的】Doxorubicin ... (Dox)は累積投与量に依存して重篤な心筋症を発現することが知られている。Doxに関連した心筋症は、生命予後を著しく悪化させることが報告されているが、現在までに有効な対策は確立されておらず、予防薬の開発が喫緊の課題である。そこで、本研究では、大規模医療情報データベースを用いたドラッグリポジショニング研究によってDox誘発心筋症に対する予防薬を探索した。【方法】はじめに、遺伝子発現データベース(GEO) より得られたマイクロアレイデータの解析を行い、Dox投与後の心筋組織における発現変動遺伝子を抽出した。次に、創薬ツール(LINCS)を用いて、Doxによる遺伝子発現変動を打ち消す既存承認薬を探索した。さらに、有害事象自発報告データベース(FAERS)を解析し、LINCS解析によって抽出した薬剤がDox誘発心筋症の報告数に及ぼす影響を検討した。FAERS解析においても有効性が示唆された薬剤に関して、C57BL6マウスを用いてDox誘発心筋症モデルを作製し、心筋組織の炎症およびアポトーシス関連タンパク質のmRNA発現変化を評価した。【結果】マイクロアレイデータ解析より見出された発現変動遺伝子を用いて、LINCS解析を行った結果、既存承認薬6剤が候補薬として抽出された。FAERS解析によりこれらのうち3剤でDox誘発心筋症の報告オッズ比が減少する傾向が認められた。in vivoの検討において、Doxの投与によって上昇した心筋組織のIL-1b, IL-6およびBax/Bcl-2 mRNA発現比が予防薬候補の併用によって減少する傾向が認められた。【考察】異なる2種類のビッグデータ解析により抽出された3種類の既存承認薬は、臨床においてもDox誘発心筋症のリスクを軽減する薬剤となることが示唆される。Dox誘発心筋症モデルマウスを用いた検討結果から、抽出された予防薬候補は、Doxによる心筋組織の炎症反応を抑制することでアポトーシスを抑制する可能性が考えられる。【結論】本研究の結果から、創薬ツールおよび大規模医療情報データベース解析により見出された既存承認薬がDox誘発心筋症に対する新規予防薬となる可能性が示唆された。 več

【目的】BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬の開発により、慢性骨髄性白血病（CML）患者の予後は大きく改善した。特に第二世代BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬であるダサチニブは、第一世代のイマチニブと比較して治療反応性が早く、高い臨床効果を有する。ダサチニブの治療到達率は定常状態血中濃度と関連することが知られている。一方で、胃内pHの上昇によってダサチニブは顕著な薬物濃度の低下を引き起こすため、胃酸分泌抑制薬であるH2受容体拮抗薬（H2RA）およびプロトンポンプ阻害薬（PPI）による薬物相互作用に注意が必要と考えられる。しかしながら、これらの薬剤がダサチニブの治療効果にどのような影響を与えるかについては明らかになっていない。そこで本研究では、レセプトデータベースを用いて、H2RAおよびPPIの併用時のダサチニブの治療効果について検討を行った。【方法】Japan Medical Data Center（JMDC）のレセプトデータを用いて、ダサチニブによる治療を受けた患者を調査対象とした。ダサチニブにH2RAまたはPPIを併用した群とダサチニブ単剤群を比較し、ダサチニブから他のチロシンキナーゼ阻害薬への薬剤変更およびCMLの悪化による死亡をイベントと定義し、カプラン・マイヤー法でイベントの累積発生率の曲線を作成し、その後ログランクテストで群間の差を比較した。さらに、ダサチニブ服用期間におけるH2RAまたはPPI併用期間の割合が40％、60％、80％を上回る場合をそれぞれ層別化し、イベント発生の有無に対する影響について、フィッシャー検定を用いて解析を行った。【結果・考察】調査期間における対象症例は743例であり、そのうちイベントが発生した症例は163例であった。ダサチニブとH2RAまたはPPI併用群とダサチニブ単剤群におけるイベント発生までの期間は、二群間で有意差は認められなかった（P= 0.858）。同様に、H2RAまたはPPI併用期間との相関についてもイベント発生の間に有意な差は認められなかった。【結論】本研究の結果から、CML患者においてH2RAやPPIの併用はダサチニブの治療効果に影響を与えないことが示唆された。

【目的】バンコマイシン(VCM)による腎障害(VAN)は、高率に発症する重篤な有害事象である。標準的な予防法として薬物治療モニタリング ... (TDM)が用いられているが、TDMのみでは完全な抑制は困難であり、新規予防策の確立が必要である。本研究では、ビッグデータ解析より抽出した候補薬を基礎研究と臨床研究によって検証し、VANの予防薬の同定を試みた。【方法】VANに伴って発現が変動する遺伝子を逆転させる既存承認薬を、創薬データベースのLibrary of Integrated Network-based Cellular Signatures (LINCS)により検索した。また、併用によりVANの報告頻度を低下させる薬剤をFDA有害事象自発報告データベース(FAERS)により検索した。これらの2つのビッグデータ解析から、共通して抽出された薬剤を候補薬とした。次いで、VANモデルマウスに対する候補薬の影響を検討した。候補薬の薬効は、血清クレアチニン(SCr)および血中尿素窒素 (BUN)による腎機能評価、尿細管障害度スコアによる病理学的評価、caspase-3、Bax、Bcl-2のタンパク発現解析によるアポトーシスの評価を元に検討した。さらに、2006年1月～2019年3月の間に徳島大学病院においてVCMを使用した症例を対象に、傾向スコア解析を用いてVANに対する候補薬の有用性を評価した (倫理委員会承認済)。【結果・考察】LINCSおよびFAERSのいずれの解析においても、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンが抽出された。これら2つのステロイドはいずれも、VANモデルマウスにおけるScr、BUNおよび尿細管障害度スコアをそれぞれ有意に改善した。同様に、cleaved caspase-3/ caspase-3、Bax/Bcl-2も、それぞれ有意に低下させた。VCM使用症例を用いて候補薬の臨床的有用性を検討した結果、候補薬の併用によりVANの発症率は有意に低下した。候補薬は、VCMの治療効果や薬物動態にも影響を与えなかった。以上、性質の異なる2種類のビッグデータ解析によって候補薬を抽出し、基礎研究と臨床研究による有効性の検証を行うことで、効率的な候補薬の同定を行うことができた。【結論】ステロイドは、VANの予防に有用である。 več

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is one of the adverse events associated with the anticancer drugs, however, almost available analgesic drugs lack efficacy against CIPN. Previously ... our results using medical database, FAERS, suggested that HMG-CoA reductase inhibitors (statins) have the potential to ameliorate oxaliplatin-induced peripheral neuropathy (OIPN). In this study, we elucidated the effect and mechanism of statins to OIPN model mice and PC12 cell. Three statins (simvastatin, atorvastatin, and rosuvastatin) could not show the therapeutic and preventive effects against oxaliplatin-induced cold allodynia. On the other hand, repeated orally administration of each statins ameliorate development of oxaliplatin-induced mechanical allodynia and significantly suppressed already established allodynia induced by oxaliplatin. A gene-related database revealed that the expression of glutathione S-transferase (GST) family members is regulated by statins. Decreased survival rate of PC12 cells by treatment of oxaliplatin was canceled cotreatment of each statin for 24 hours. Furthermore, cell protective effect of statin was disappeared transfection of gstmu1 siRNA into PC12 cells. These our results suggest that statins might be one of the novel supportive care, which have neuroprotective effect to OIPN. več

Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) show anti-tumor activity against various types of cancer, but they also disrupt the balance of the immune system and cause autoimmune-like adverse events. ... ICI-related myocarditis, in particular, has a fatality rate of over 40%, making the development of preventive and therapeutic agents an urgent priority. In present study, we developed a simple and reproducible experimental model for ICI-associated myocarditis.Myocardial myosin peptide (50 µg) was administered subcutaneously to male, 8-week-old BALB/c wild-type and PD-1KO mice at day 0 and 7. Three weeks after the initial myosin administration, the development of myocarditis was evaluated. HE staining and Masson trichrome staining showed inflammatory cell infiltration and fibrosis in myocardial tissue in myosin peptide-treated PD-1 KO mice. Next, the involvement of CD4⁺ and CD8⁺ cells was examined by immunostaining, and the infiltration of CD4⁺ and CD8⁺ cells was confirmed in the hearts of myosin-treated PD-1KO mice. Finally, the results of real-time PCR showed that myosin administration tended to increase gene expression of inflammatory cytokines and fibrosis markers in the hearts of PD-1KO mice.It is expected that this model will be used to develop new prophylactic and therapeutic agents for ICI-associated myocarditis. več