Fragestellung:
Hormonrezeptorpositive Mammakarzinome, die mit antihormoneller Therapie behandelt werden, haben prinzipiell eine gute Prognose. Dennoch kann es zur Resistenzentwicklung und Progression ...kommen. Wir haben untersucht, ob die Ursache hierfür in einer unterschiedlichen Hormonrezeptor-, Aromatase- und Sulfatase- Expression der Metastasen liegt.
Methode:
Wir haben hierfür die Expression von Östrogenrezeptor α, β, Aromatase und Sulfatase in tissue arrays von 50 Primärtumoren und den dazugehörigen Lymphknotenmetastasen mittels Immunhistochemie analysiert. Die Expression von Aromatase and Sulfatase wurde mittels eines semiquantitativen Scoring Systems von Remmele et al. unabhängig von zwei Pathologen unserer Abteilung quantifiziert. Die Expression der Östrogenrezeptoren wurde als Prozentsatz der positiven Zellkerne berechnet und als positiv gewertet, wenn mehr als 10% der Kerne positiv waren. Wir verwendeten den Chi Square Test um die unterschiedliche Expression von Östrogenrezeptor α und β sowie von Aromatase und Sulfatase im Epithel und Stroma des Primärtumors und der dazugehörigen Lymphknotenmetastase zu untersuchen. Für alle Analysen wurde ein p-Wert <0,05 als statistisch signifikant definiert. Die Berechnungen wurden mit dem statistischen Software System Win-SAS V 8 (SAS Institute GmbH, Heidelberg, Germany) durchgeführt.
Ergebnisse:
Wir fanden eine statistisch hochsignifikant höhere Östrogenrezeptor α und β Expression im Primärtumor als in der dazugehörigen Lymphknotenmetastase (p=<0,0001 und p<0,0001). Weiters war die Aromatase sowohl im Epithel als auch im Stroma des Primärtumors höher exprimiert als in Epithel und Stroma der Lymphknotenmetastase (p=0,02; p=0,0015). Als wir die Korrelationen der Hormonrezeptoren innerhalb des Primärtumors untersuchten, fanden wir eine positive Korrelation zwischen der Expression des ER β und der stromalen Aromatase sowie der epithelialen Sulfatase (p=0,0006; p=0,03).
Schlussfolgerung:
Die geringere Expression des Östrogenrezeptor α und β sowie der Aromatase im Bereich der Lymphknotenmetastasen könnte die Ursache für eine geringere Wirksamkeit einer antihormonellen Therapie in LKN- Metastasen und eine mögliche Resistenzentwicklung darstellen.
Fragestellung:
Der Einsatz von Aromatasehemmern ist Standard in der adjuvanten Therapie des postmenopausalen, Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs. Aufgrund der langen Einnahmedauer von bis zu 5 ...Jahren haben Nebenwirkungen wie Dyspareunie, atrophe Kolpitis u.ä., welche die Lebensqualität stark beeinflussen können, eine große Bedeutung. Die Behandlung dieser vaginalen Beschwerden kann derzeit nur symptomatisch erfolgen, da die Gabe von Hormonen kontraindiziert ist. In der vorliegenden prospektiven Studie wurde untersucht, ob die vaginale Applikation von Östriol eine sichere und effektive Therapie urogenitaler Nebenwirkungen von Aromatasehemmern darstellt.
Methode:
Eine Nüchternblutabnahme zur Hormonspiegelbestimmung wurde bei 10 postmenopausalen Hormonrezeptor-positiven Brustkrebspatientinnen unter Aromatasehemmertherapie vor und nach 2 Wochen täglicher Therapie mit 0,5mg vaginalem Östriol (Ovestin®-Ovula) durchgeführt. Östradiol, luteinisierendes Hormon (LH), Follikel stimulierendes Hormon (FSH), Progesteron, Insulin, C-peptid und SHBG wurden mittels Electro-Chemiluminescence Immunoassay bestimmt. Die Messung des Serumöstriols und Serumöstradiols erfolgte mittels Gas Chromatografie und Massenspektrometrie (GC/MS).
Ergebnisse:
Die 2 Wochen dauernde Behandlung mit täglich vaginalem Östriol führte zu keinem Anstieg der Serumöstradiol- bzw. Serumöstriolspiegel, unabhängig ob die Messung mit Electro-Chemiluminescence Immunoassay oder mit GC/MS erfolgte. Es zeigte sich aber eine signifikante Senkung der FSH (p=0,012) und LH (p=0,022) Spiegel durch die Hormontherapie. 5 von 6 Brustkrebspatientinnen berichteten über Verbesserung der vaginalen Beschwerden durch die Therapie.
Schlussfolgerung:
Eine vaginale Östrioltherapie zur Linderung urogentialer Nebenwirkungen von Aromatasehemmern führt nicht zu einer Erhöhung der Serumöstrogenspiegel.
Hintergrund:
BRCA-1/2 Keimbahnmutationsen sind verantwortlich für ein frühes Brustkrebserkrankungsalter und für prognostisch ungünstige Tumoren. Die zugrunde liegenden Ursachen dafür sind bislang ...noch nicht untersucht, allerdings scheinen Stammzellen dabei eine bedeutende Rolle zu spielen.
Material und Methoden:
Wir haben die Anwesenheit von Bruststaammzellen in normalem Brustgewebe und in Tumorgewebe von Frauen mit oder ohne BRCA Keimbahnmutationen mittels ALDH-1 Immunhistochemie untersucht.
Resultate:
Isolierte ALDH-1 positive Zellen wurden in 15/18 (64%) von Brustkrebsgeweben von Frauen mit BRCA 1 or 2 Mutationen und in 33/51 (65%) von analogen sporadischen Brustkrebsfällen gefunden (p=0,5949, Chi Square test). Während Bruststammzellen auch in nicht-malignem Brusgewebe gefunden wurden, war die Häufigkeit mit nur 41% signifikant niedriger (p=0,0371, Chi Square test). Bei Frauen mit BRCA Keimbahnmutationen waren ALDH-1 positive Zellen häufiger in p53 positiven (p=0,0028, Chi Square test) Tumoren, in G3 Tumoren (p=0,0796), und in größeren (p=0,0604) nachweisbar, wogegen keine derartige Assoziation in sporadischen Brustkrebsfällen gefunden wurde. Bei unseren Patientinnen war die Expression von ALDH-1 weder mit DFS noch mit OS assoziiert.
Zusammenfassung:
Brustkrebs von BRCA Mutationsträgern unterscheiden sich von sporadischen Tumoren nicht durch die Menge an Stammzellen, und ihr aggressives biologisches Verhalten kann daher nicht durch einen vergrößerten Stammzellpool erklärt warden. Die Anwesenheit von ALDH-1 in normalem Gewebe deutet darauf hin dass zusätzliche Faktoren as maligne Verhalten von Krebsstammzellen beeinflusst.
Hintergrund:
Trotz einer Patientenselektion die auf einer HER2-/neu Überexpression in der FISH Analyse beruht, kommt es nicht in allen Fällen zu einem Ansprechen auf eine trastuzumab-basierte ...Therapie. Eine Reihe von möglichen Resistenzmechanismen wurden bereits untersucht, aber keiner erlaubt eine suffiziente Erklärung warum einige der HER2/neu überexprimierenden Tumoren Resistenzen zeigen. Wir haben untersucht inwieweit ein Gendosis-Effekt eine erhöhte biologische Agressivität erklären kann.
Methoden:
Die Vysis PathVysion DNA-basierte FISH Technologie wurde verwendet, um die absoluten und relativen ErbB2 and Chromosom 17 (CEP17) Genkopienummern in Tumorproben von 137 trastuzumab-therapierten Patientinnen zu untersuchen.
Resultate:
Die ErbB2/CEP17 Ratio (R) und die totale ErbB2 Copynummer (CN) wurden als unabhängige Prädiktoren für time to first metastasis (TTM) und für das progressionsfreie Überleben (PFS) mittels Cox regressionsanalyse ermittelt, während dies nicht der Fall beim Gesamtüberleben (OS) war. Kaplan-Maier Analysen zeigten ein significant längeres TTM and und ein significant kürzeres PFS in jenen Patientinnen an, in denen jeweils >6 Kopien und >13 ErbB2 Kopien vorhanden waren, und in denen eine ErbB2/CEP17 Ratio von >2,2 („low amplified“) bzw >6 („high amplified“), vorhanden waren. Copynummern waren auch mit einer kompletten (low CN 13% vs. high CN 28,6%) und einer partiellen (low CN: 23,4% vs. high CN 14,3%) Remission assoziiert, und mit dem Fortschreiten der Erkrankung (low-CN: 28,6% vs. high-CN 14,3%).
Schlussfolgerung:
In der Subgruppe der ErbB2 überexprimierenden Mammakarzinome sind eine hohe ErbB2 Copynummer und eine hohe ErbB2/CEP17 Ratio mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, allerdings auch mit einem verbesserten Ansprechen auf trastuzumab.
1. Fragestellung:
Invasives Wachstum erfordert die Degradation der Extrazellularmatrix. Zahlreiche Matrixmetalloproteinasen (MMPs) sind mit diesem Prozess assoziiert und führen zu einer lokalen ...Invasion und Metastasierung von Brustkrebs. Vor allem die
Expression von MMP-2 und MMP-9 in Brustkrebsgewebe wurde mit einem hohen Metastasierungspotential assoziiert.
2. Methoden:
Wir bestimmten die epitheliale (E) und stromale Expression (S) von MMP-1, MMP-2, MMP-9 und MMP-11 mittels Immunhistochemie in Tissue Arrays, welche 50 Paraffinschnitte von Brustkrebsgewebe und 50 Paraffinschnitte von den dazugehörigen Lymphknotenmetastasen enthielten (Biomax Inc, Rockville, MD)
3. Ergebnisse:
Die Expression von MMP2-S und MMP9-S war im Gewebe der Lymphknoten- metastasen significant höher als im Brustkrebsgewebe (10% vs. 2%; p=0,005 bzw. 78,3% vs. 94,8%, p=0,01 Chi Square test). MMP9-E zeigte eine grenzwertige Signifikanz im Gewebe der Lymphknotenmetastasen (92,6% vs. 73,5%; p=0,05 Chi Square test). Während sich im Brustkrebsgewebe eine signifikante Korrelation zwischen allen MMP's außer der MMP2-S zeigte, war diese Assoziation im Gewebe der Lymphknotenmetastasen weniger ausgeprägt.
4. Schlussfolgerung:
Wir schließen daraus, dass die Expression von MMP-2 und MMP-9 in Brustkrebsgewebe mit einem hohen Invasions- und Metastasierungpotential assoziiert ist. Dies könnte durch das Ergebnis, dass MMP2-S, MMP9-S und MMP9-E im Gewebe von Lymphknotenmetastasen vermehrt exprimiert werden, bestätigt werden und stimmt auch mit Ergebnissen anderer Studien überein, die zeigten, dass die Expression von MMP-2 und MMP-9 in primären Brustkrebsgeweben mit der Progression und Invasion von Brustkrebs assoziiert ist.
1. Fragestellung:
Endometriose ist eine hormonabhängige Erkrankung deren Entstehung und Fortschreiten mit einer gestörten Regulation der Östrogenproduktion verbunden ist. In diesem Zusammenhang ...stellen die Östrogen-bildende Aromatase und die Östrogen-abbauende EST Schlüsselenzyme dar deren Regulation und Expression den lokalen Hormonstatus wesentlich beeinflussen. Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung des Verteilungsmusters beider Enzyme in Endometriosepatientinnen.
2. Methodik:
Extragenitale Endometrioseherde und korrespondierendes uterines Endometrium von 35 Endometriosepatientinnen sowie Proben von 33 gesunden Frauen wurden immunhistochemisch untersucht. Die unterschiedlich glanduläre und stromale Expression der beiden Enzyme in den 3 Gruppen wurde verglichen bzw. semiquantitativ ausgewertet.
3. Ergebnisse:
Glanduläre und stromale Anteile extragenitaler Endometrioseherde wiesen eine signifikant erhöhte Expression der Östrogen-bildenden Aromatase gegenüber dem uterinen Endometrium von Endometriosepatientinnen auf (32/35 vs. 25/35; p=0,021 Chi Square test). Weiters zeigte der Vergleich der uterinen Endometria (Endometriosepatientinnen vs. Kontrollen) eine signifikant erhöhte Aromataseexpression bei Patientinnen mit Endometriose (25/35 vs. 8/33; p<0,001, Chi Square test). Die Expressionen der Östrogen-abbauenden EST wiesen keine signifikanten Unterschiede in den 3 Gruppen auf.
4. Schlussfolgerung:
Die deutlich erhöhte Aromataseexpression in ektopen und uterinen Endometrium von Endometriosepatientinnen bei gleichbleibenden Spiegeln der östrogen-reduzierenden EST weist auf eine autonome und unbalancierte Produktion von Östrogenen bei Endometriosepatientinnen hin.
Hintergrund:
BRCA-1/2-Keimbahnmutationen sind verantwortlich für early onset Brustkrebsfälle mit einer besonders ungünstigen Prognose. Die Ursache dieses biologischen Verhaltens sind bislang noch ...wenig untersucht, aber Stammzellen wird hier eine besondere Rolle in diesem Prozess zugeschrieben.
Methoden:
Wir haben das Vorhandensein von Bruststammzellen/Progentorzellen in normalen Geweben und in Geweben untersucht die von Frauen mit und ohne BRCA Keinmbahnmutationen stammten und haben dafür den Stammzellmarker ALDH-1 verwendet.
Resultate:
Isolierte ALDH-1 positive Zellen wurden in 15/18 (64%) Brustkrebstumoren von Frauen mit einer BRCA 1 oder 2 Mutation gefunden und in 33/51 (65%) von entsprechenden sporadischen Brustkrebsfällen (p=0,5949, Chi Square test). Während Bruststammzellen auch in nicht-malignen Brustläsionen gefunden wurden, enthielten nur 41% der Gewebe ALDH-1 positive Zellen (p=0,0371, Chi Square test). In Patientinnen mit einer BRCA Keimbahnmutation waren ALDH-1 positive Zellen häufiger in p53 positiven Tumoren (p=0,0028, Chi Square test), in high grade (p=0,0796), und in größeren Tumoren (p=0,0604). Im Gegensatz dazu wurde keine derartige Assoziation in sporadischen Krebsfällen gefunden. In unseren Patientinnen war die Expression von ALDH-1 positiven Zellen in Brustkrebs weder mit DFS, OS, noch mit TTM asoziiert.
Schlussfolgerung:
Brusttumoren von BRCA Mutationsträgerinnen enthalten nicht merh ALDH-1 positive Zellen als sporadische Tumoren, und ihr aggressiverer Phänotyp lässt sich daher nicht durch einen erhöhten Stammzuellpool erklären. Die Anwesenheit von ALDH-1 in normalem Brustgewebe lässt vermuten dass weitere Faktoren das biologische Verhalten von Stammzellen der Brust beeinflussen müssen.
