1. Fragestellung:
Die Therapie der Wahl für lokal fortgeschrittenen Brustkrebs ist eine neoadjuvante Chemotherapie, welche zu einem down staging und verbesserten Raten an brusterhaltender Therapie ...führt. Wenngleich die Wirksamkeit neoadjuvanter Chemotherapie gut belegt ist, weiß man noch relativ wenig über das wirksamste Schema.
2. Methodik:
Wir haben eine retrospektive Analyse bei 132 Brustkrebspatientinnen durchgeführt, die eine neoadjuvante Chemotherapie an unserer Abteilung erhalten hatten. Die Patientinnen wurden entweder mit a) Anthrazyklinen (“A“, n=35), b) Anthrazyklinen und Taxanen (“AT“, n=55), oder c) weder Anthrazyklinen noch Taxanen (“NoA/T“, n=42) behandelt. Für jede dieser drei Gruppen wurden klinisches und pathologisches Ansprechen sowie das Überleben evaluiert.
3. Ergebnisse:
Während alle drei Schemata zu einer signifikanten Tumorverkleinerung führten, war AT diesbezüglich die wirksamste Kombination mit einer durchschnittlichen Tumorverkleinerung um 39% (Ultraschall) und 41% (Mammographie) (Kruskal-Wallis, p=0,004, und p=0,027). Eine brusterhaltende Therapie wurde in der AT-Gruppe in 75%, in der A-Gruppe in 49%, und in der Gruppe NoA/T in 19% erreicht (Kruskal-Wallis, p<0,001). Es gab zwischen den drei Gruppen keinen Unterschied bezüglich pCR (χ
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-test, p=0,068), wenngleich eine höhere kumulative Anthrazyklindosis in der multivariaten Analyse für das Erreichen einer pCR prädiktiv war (p=0,022). Obwohl der mammographisch und nicht der mittels Ultraschall gemessene Tumordurchmesser für die brusterhaltende Therapie entscheidend war, stellte sich nur eine im Ultraschall gemessene Größenreduktion als prädiktiv für das DFS und OS heraus (log rank, p=0,0093, and p=0,044). Andere Parameter, die die Rate an brusterhaltender Therapie beeinflussten, waren Alter (p=0,003), Jahr der Diagnosestellung (p=<0,001), mulifokale Erkrankung (p=0,032) und die kumulative Anthrazyklindosis (p=<0,001).
4. Schlussfolgerung:
Obwohl die Kombination von Anthrazyklinen und Taxanen bezüglich des Erreichens einer klinischen Remission und brusterhaltenden Therapie am wirksamsten ist, scheint die kumulative Anthrazyklindosis für das Erreichen einer kompletten pathologischen Remission am wichtigsten zu sein.
Zielsetzung:
Die Überexpression von HER-Familienmitgliedern stellt einen bekannten Prognosefaktor dar und identifiziert potentielle Ziele für die antikörper-basierte Rezeptorblockade. Während viele ...Studien die Expression von HER2 und anderen Familienmitgliedern in malignem Tumorgewebe untersuchten, ist bisher wenig über deren Expression und Aktivierungsstatus in nicht-malignem Brustgewebe von Brustkrebspatientinnen bekannt.
Material und Methoden:
Wir haben die Expression von EGFR, HER2 und ihren aktivierten Formen (ptyr-1248 HER2 und ptyr-845 EGFR) in 63 Tumorgewebsproben, welche malignes, epitheliales Gewebe (a), nicht-malignes Gewebe dem Tumor unmittelbar benachbart (b) und nicht-malignes Gewebe vom Tumor entfernt (c) beeinhalten, mittels Immunhistochemie untersucht.
Ergebnisse:
Wir fanden eine signifikant höhere HER2-Expression im malignen, epithelialen Gewebe als im nicht-malignen benachbarten und peripheren Gewebe (p=1,3×10–10 Fisher's Exact Test). Die epitheliale EGFR-Expression war in allen drei Gewebstypen (a-c) gleich, nur die stromale EGFR-Expression war im nicht-malignen Gewebe signifikant höher als im Tumorgewebe (p=0,008 Fisher's Exact Test). Bei den aktivierten Rezeptorformen fanden wir epitheliale ptyr-1248 HER2-Expression in einer malignen, einer nicht-malignen benachbarten sowie peripheren Gewebsprobe. Wir beobachteten in keiner der drei Gewebstypen aktiviertes EGFR (ptyr845). Wir fanden eine signifikante Korrelation zwischen epithelialer und stromaler EGFR-Expression (r=0,442; p<0,0001; Spearman's Rho) und zwischen stromaler EGFR-Expression und nicht-malignem Gewebe (r=0,170; p<0,02; Spearman's Rho).
Zusammenfassung:
Zusammenfassend konnten wir ein unterschiedliches Expressionsmuster von EGFR, HER2 und deren aktivierten Formen in Abhängigkeit zur Lokalisation vom malignen Brustumor zeigen. Nachdem wir innerhalb des Tumors eine nur geringe EGFR-Expression bei vollkommenem Fehlen von aktiviertem EGFR im Vergleich zu HER2 fanden, stellt die Hemmung des EGF-Rezeptors möglicherweise nicht die optimale Therapieform bei Brustkrebspatientinnen dar.
Fragestellung:
IGFs und IGF-Rezeptoren bestehen aus einer Gruppe von pro-mitogenen Proteinen welche an Zellzyklus- und Apoptose-Mechanismen wesentlich beteiligt sind. Mehrere epidemiologische Studien ...belegen ein hohes Risiko für die Enstehung des Mammakarzinoms bei Patientinnen mit erhöhtem IGF-1 Serumspiegel. Ein weiterer wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung von Brustkrebs stellt die Mutation des BRCA1 oder BRCA2 Gens dar, welche in etwa 50% aller familiär-bedingter Brustkrebsfälle nachgewiesen werden kann. Ziel der vorliegenden Studie war es, mögliche Unterschiede der tumoralen IGF-1 und IGF-1R Expression bei Patientinnen mit positivem und negativen BRCA1/2 Mutationsstatus zu untersuchen.
Methode:
Mittels Immunohistochemie wurde die tumorale Expression von IGF-1 und IGF-1R in 57 DHPLC-bestimmten Mutationsträgerinnen (49 BRCA1, 8 BRCA2) und 102 gematchten, nicht familiär-bedingten Brustkrebsfällen untersucht. Weiters wurde der in vitro
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Effekt der Unterdrückung von BRCA1 mittels “siRNA silencing“ im Bezug auf die IGF-1 Expression untersucht.
Ergebnisse:
BRCA1/2-mutierte Tumoren wiesen eine signifikant erhöhte stromale und epitheliale Expression von IGF-1 verglichen mit nicht familiär-bedingten Fällen auf (epithelial: 87,7% vs. 61,8%; p=0.001; stromal: 73,7% vs. 34,3%, p<0.001, Chi Square test), während die rein epithelial detektierte Expression von IGF-1R keinen signifikanten Unterschied zeigte (52,6% vs. 39,2%, p=0.310). In BRCA1/2-mutierten Fällen war IGF-1R signifikant mit epithelialem und stromalem IGF-1 ko-exprimiert (p=0.003, p=0.02), in spontanen Fällen jedoch nur mit epithelialem IGF-1 (p=0.02). Die siRNA-mediierte Unterdrückung von BRCA1 führte zu erhöhter IGF-1 Expression im Zellversuch.
Schlussfolgerung:
Die erhöhte intratumorale IGF-1 Expression im BRCA1/2-mutierten Mammakarzinom könnte das aggressive Wachstumsverhalten von BRCA-1/2-mutierten Tumoren erklären und einen möglichen therapeutischen Angriffspunkt in dieser Population darstellen.
Fragestellung:
Die Proteomanalyse normaler Gewebstypen und humaner Neoplasien ermöglicht den Nachweis der unterschiedlichen Expression tumorrelevanten Proteinen. Ziel der vorliegenden Studie war es ...durch differentielle Auswertung und von Proteinsignalen weitere Faktoren zu identifizieren und klassifizieren, welche im malignen duktalen Epithel verglichen zum Normalgewebe differentiell exprimiert sind und damit zum besseren Verständnis der Karzinogenese von malignen Mammatumoren beitragen könnten.
Methodik:
Mittels Laser-Mikrodissektion wurden nicht entartete sowie maligne ductale Epithelzellen isoliert und mittels 2D-Gelelektrophorese, MALDI-TOF Massenspektrometrie und Immunoblot auf Unterschiede der zellulären Proteinexpression untersucht. Die Validierung der Methode erfolgte zum Teil mittels Immunohistochemie.
Ergebnisse:
Zweiunddreisig Proteine zeigten im Vergleich zum Normalgewebe eine selektive Hochregulation (z.B. HSBP-1, ATM, ABCG2, BCAS1, MAGD2, LHR2A, ERB3, DAF, GTR5, 14–33s, CCNE-1, GRB2, MAPK3, CATH) oder Niederregultion (z.B. Maspin, DCC, DAG1, LMO4, JTB protein, RFC4, ALADIN). Nach weiterer qualitativer Analyse (MALDI-TOF) konnten 13 bis dato nicht mit der Entstehung des Mammakarzinomes assoziierte Proteine klassifiziert werden.
Schlussfolgerung:
Die vorliegende Methodik erlaubt die Identifikation weiterer, für die Entstehung des Mammakarzinoms relevanter Proteine. Diese könnten nach Validierung durch weitere unabhängige Untersuchungen von prognostischem oder auch prädiktivem Wert bei Patientinnen mit Mammakarzinom sein.
Zielsetzung:
Man geht davon aus, dass die systemische, aber auch die intratumorale Östrogensynthese das biologische Verhalten präinvasiver und invasiver Läsionen der Mamma wesentlich beeinflusst. ...Während die Aromatase Androgene zu Östrogenen umwandelt, führt eine verstärkte Östrogen-Sulfotransferase (EST)-Aktivität zur Konversion von Östrogenen zum biologisch inaktiven Östrogensulfat. Ziel der vorliegenden Studie war, die intratumorale Expression der beiden Enzyme im DCIS und IDC zu untersuchen.
Material und Methoden:
Mittels selbst-konstruierten tissue microarrays (TMA) wurden Gewebsproben von 200 Patientinnen mit DCIS sowie bei 96 Fällen Proben eines synchron vorliegenden IDC auf die Expression von Aromatase und EST immunohistochemisch untersucht und die Färbeintensität semiquantitativ ausgewertet.
Ergebnisse:
Die Analyse der DCIS-Proben ergab eine signifikant erniedrigte Expression der Östrogen-inaktivierenden EST in non-high grade DCIS verglichen mit high-grade DCIS Fällen (50/70, 71,4% vs. 68/79, 86%; p=0,028; Chi square test), wobei kein Unterschied zum korrespondierenden invasiven Anteil bestand (34/48, 70,8% vs. 38/48, 79,1%; p=0,397). Ferner zeigte sich eine signifikant reduzierte Expression der stromalen Aromatase im DCIS verglichen zum IDC (16/47, 34,0% vs. 28/47, 59,6%, p=0,027), wobei das Expressionsniveau der epithelialen Aromatase beim DCIS und IDC vergleichbar war (27/53, 50,9% vs. 28/53, 52,8%; p=0,884).
Zusammenfassung:
Die verstärkte Expression der Östrogen-inaktivierenden EST in non-high grade DCIS sowie die verminderte Expression der stromalen Aromatase in DCIS verglichen zu korrespondierenden invasiven Anteilen weisen darauf hin, dass ein die lokale Östrogensynthese bremsender Regulationsmechanismus in Läsionen niedrigen Malignitätsgrades vorliegt, der zur Hemmung der Progression dieser Läsionen beitragen könnte.
Zielsetzung:
IGF's und IGF-Rezeptoren bestehen aus einer Gruppe von pro-mitogenen Proteinen welche an Zellzyklus- und Apoptosemechanismen wesentlich beteiligt sind. Mehrere epidemiologische Studien ...belegen ein hohes Risiko für die Entstehung des Mammakarzinoms bei Patientinnen mit erhöhten IGF-1 Serumspiegeln. Einen weiteren wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung von Brustkrebs stellt die Mutation des BRCA1 oder BRCA2 Gens dar, welche in etwa 50% aller familiär-bedingter Brustkrebsfälle nachgewiesen werden kann. Ziel der vorliegenden Studie war es, mögliche Unterschiede der tumoralen IGF-1 und IGF-1R Expression bei Patientinnen mit positivem und negativen BRCA1/2 Mutationsstatus zu untersuchen.
Material und Methoden:
Mittels Immunohistochemie wurde die tumorale Expression von IGF-1 und IGF-1R in 57 DHPLC-bestimmten Mutationsträgerinnen (49 BRCA1, 8 BRCA2) und 102 gematchten, nicht familiär-bedingten Brustkrebsfällen untersucht.
Ergebnisse:
BRCA1/2-mutierte Tumoren wiesen eine signifikant erhöhte stromale und epitheliale Expression von IGF-1 verglichen mit nicht-familiär-bedingten Fällen auf (epithelial: 87,7% vs. 61,8%; p=0,001; stromal: 73,7% vs. 34,3%, p<0,001, Chi Square test), während die rein epithelial detektierte Expression von IGF-1R keinen signifikanten Unterschied zeigte (52,6% vs. 39,2%, p=0,310). In BRCA1/2-mutierten Fällen war IGF-1R signifikant mit epithelialem und stromalem IGF-1 ko-exprimiert (p=0,003, p=0,02), in spontanen Fällen jedoch nur mit epithelialem IGF-1 (p=0,02).
Zusammenfassung:
Die erhöhte intratumorale IGF-1 Expression im BRCA1/2-mutierten Mammakarzinom könnte das aggressive Wachstumsverhalten von BRCA-1/2-mutierten Tumoren erklären und ein en möglichen therapeutischen Angriffspunkt in dieser Population darstellen.
Zielsetzung:
IGF's und IGF-Rezeptoren bestehen aus einer Gruppe von pro-mitogenen Proteinen welche an Zellzyklus- und Apoptose-Mechanismen wesentlich beteiligt sind. Mehrere epidemiologische Studien ...belegen ein hohes Risiko für die Enstehung des Mammakarzinoms bei Patientinnen mit erhöhten IGF-1 Serumspiegel. Einen weitereren wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung von Brustkrebs stellt die Mutation des BRCA1 oder BRCA2 Gens dar, welche in etwa 50% aller familiär-bedinger Brustkrebsfälle nachgewiesen werden kann. Ziel der vorliegenden Studie war es, mögliche Unterschiede der tumoralen IGF-1 und IGF-1R Expression bei Patientinnen mit positivem und negativem BRCA1/2 Mutationsstatus zu untersuchen.
Material und Methoden:
Mittels Immunohistochemie wurde die tumorale Expression von IGF-1 und IGF-1R in 57 DHPLC-bestimmten Mutationsträgerinnen (49 BRCA1, 8 BRCA2) und 102 gematchten, nicht familiär-bedingten Brustkrebsfällen untersucht.
Ergebnisse:
BRCA1/2-mutierte Tumoren wiesen eine signifikant erhöhte stromale und epitheliale Expression von IGF-1 verglichen mit nicht familiär-bedingten Fällen auf (epithelial: 87,7% vs. 61,8%; p=0,001; stromal: 73,7% vs. 34,3%, p<0,001, Chi Square test), während die rein epithelial detektierte Expression von IGF-1R keinen signifikanten Unterschied zeigte (52,6% vs. 39,2%, p=0,310). In BRCA1/2-mutierten Fällen war IGF-1R signifikant mit epithelialem und stromalem IGF-1 ko-exprimiert (p=0,003, p=0,02), in spontanen Fällen jedoch nur mit epithelialem IGF-1 (p=0,02).
Zusammenfassung:
Die erhöhte intratumorale IGF-1 Expression im BRCA1/2-mutierten Mammakarzinom könnte das aggressive Wachstumsverhalten von BRCA-1/2-mutierten Tumoren erklären und ein en möglichen therapeutischen Angriffspunkt in dieser Population darstellen.
Although the use of (neo-)adjuvant chemotherapy in breast cancer patients has resulted in improved outcome, not all patients benefit equally. We have evaluated the utility of an in vitro ...chemosensitivity assay in predicting response to neoadjuvant chemotherapy. Pre-therapeutic biopsies were obtained from 30 breast cancer patients assigned to neoadjuvant epirubicin 75 mg/m2 and docetaxel 75 mg/m2 (Epi/Doc) in a prospectively randomized clinical trial. Biopsies were subjected to a standardized ATP-based Epi/Doc chemosensitivity assay, and to gene expression profiling. Patients then received 3 cycles of chemotherapy, and response was evaluated by changes in tumor diameter and Ki67 expression. The efficacy of Epi/Doc in vitro was correlated with differential changes in tumor cell proliferation in response to Epi/Doc in vivo (p = 0.0011; r = 0.73670, Spearmańs rho), but did not predict for changes in tumor size. While a pre-therapeutic gene expression signature identified tumors with a clinical response to Epi/Doc, no such signature could be found for tumors that responded to Epi/Doc in vitro, or tumors in which Epi/Doc exerted an antiproliferative effect in vivo. This is the first prospective clinical trial to demonstrate the utility of a standardized in vitro chemosensitivity assay in predicting the individual biological response to chemotherapy in breast cancer.
Celotno besedilo
Dostopno za:
DOBA, IZUM, KILJ, NUK, PILJ, PNG, SAZU, SIK, UILJ, UKNU, UL, UM, UPUK
Abstract Objective. The purpose of the study was to investigate benign and malignant squamous cervical cells obtained by cervical swabs with regard to differentially expressed genes and gene ...expression profiling, in order to evaluate the biological behavior and clinical outcome of cervical malignancies. Methods. Cervical squamous cells from six women with high-risk human papillomavirus positive HR-HPV(+) cervical carcinoma and from six HPV-negative women with normal ectocervical cells were analyzed by cDNA array. Results. cDNA over-expression of several genes such as MET ( c-met ), Nm23-H1 ( NME1 ), EGFR , KGFR , Nm23-H2 ( NME2 ), ERBB2 ( c-erbB-2 ), cyclin-dependent kinase inhibitor 4 ( CDKN2A , p16 INK4A ), cytokeratin 8 ( KRT8 ), KRAS ( K-ras ), FLT1 , KGF ( FGF7 ), BCL2-like 2 protein ( BCL2L2 ), ERBB4 , MYCN ( N-myc ), cyclin D1 ( CCND1 ), KIT ( c-kit ), secreted phosphoprotein 1 ( SPP1 ) and STAT1 , was significant in cervical squamous cell carcinoma (CSCC). Gene expression was downregulated for 13 genes in CSCC, such as interleukin 1 alpha ( IL1A ), the transforming growth factor receptor beta superfamily (TGFβ; TGFB ), some members of the insulin-like growth factor binding proteins ( IGFBPs ) and the integrin family ( ITGA6 , ITGB1 ). Conclusion. This study was focused on the gene expression profiling of HR-HPV(−) and (+) cervical squamous cells and CSCC obtained by cytobrush. We observed gene expression patterns and signaling pathways that permit the investigator to distinguish between benign squamous cervical cells and CSCC with and without HPV infection.
Background
Breast cancer is characterized by malignant transformation of epithelial cells, but stromal cells also play an important role in tumorigenesis. While tumor-derived fibroblasts display ...unique phenotypic properties, it is unclear whether they also represent are a specific subpopulation.
Materials and Methods
Stromal fibroblasts deriving from malignant tissue of 10 women with invasive breast cancer, and from normal breast tissue of 10 women with benign breast disorders, were subjected to differential complementary DNA Microarray Analysis by using a 2,400 gene cDNA array. Individual gene expression pattern were confirmed by RT-PCR.
Results
In a cDNA array that allows to analyze the differential gene expression of more than 2,400 genes, the mRNA expression of 135 genes were increased more than 2 fold in fibroblasts from malignant breast tumors. The majority of these genes encode tumor-promoting cytokines, transcription factors and cell-matrix associated proteins. The mRNA expression of 110 genes decreased to less than 0.5 fold. The remaining 2,155 genes were not significantly altered. RT-PCR performed on individual biopsies from breast cancer and normal breast tissues confirmed the validity of the pooled gene expression signature.
Conclusion
Breast cancer-derived stromal fibroblasts show a distinctive gene expression pattern that differentiates them from normal breast stroma. Our observation of increased expression of tumor promotion-associated genes even in the absence of adjacent malignant epithelium suggests that tumor stroma is comprised of a fibroblastic subpopulation that provides for a microenvironment which supports tumor growth and invasion.
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