Brain metastases represent the most common intracranial tumors in the adults. Its incidence outnumbers that of primary brain tumors by a tenfold factor. Estimated cumulative incidence is between 10 ...to 20% of all cancer patients, which would represent over 170 000 new cases in the US. Typically, patients with multiple brain metastases are exposed to whole brain radiation therapy, as a palliative measure. Resulting median survival improvement is modest, ranging from 3 to 5 months. This survival has not been altered despite 3 decades of clinical research aiming at improving outcome of these patients. The role of standard chemotherapy in the treatment of brain metastases has always been marginal, as the penetration of chemotherapy beyond the BBB (blood-brain barrier) is considered limited. Whereas the BBB is universally recognized as a physiological entity, its role in the treatment of brain metastases remains controversial. Metastatic lesions often depict a homogeneous intense enhancement on either CT or MRI, thus implying that the brain tumor barrier (BTB) is breached. Although there is no doubt that the BBB and BTB suffer from variable degrees of breach in integrity in the presence of malignant brain tumors, impediment to drug delivery remains, and strategy to optimize delivery must be considered if one is to really impact patient s outcome in the treatment of these diseases. The intended purpose of this paper is to review current data on the role of the BBB in the treatment of CNS metastatic disease.
The restricted area of space used by most mobile animals is thought to result from fitness‐rewarding decisions derived from gaining information about the environment. Yet, assessments of how animals ...deal with uncertainty using memory have been largely theoretical, and an empirically derived mechanism explaining restricted space use in animals is still lacking. Using a patch‐to‐patch movement analysis, we investigated predictions of how free‐ranging bison (Bison bison) living in a meadow‐forest matrix use memory to reduce uncertainty in energy intake rate. Results indicate that bison remembered pertinent information about location and quality of meadows, and they used this information to selectively move to meadows of higher profitability. Moreover, bison chose profitable meadows they had previously visited, and this choice was stronger after visiting a relatively poor quality meadow. Our work demonstrates a link between memory, energy gains and restricted space use while establishing a fitness‐based integration of movement, cognitive and spatial ecology.
Introduction La tractographie est le processus informatique permettant la reconstruction des voies de la matière blanche cérébrale à partir des données acquises à la diffusion lors d’une IRM. Cette ...technique non invasive permet de reconstruire les principales voies de câblage de la matière blanche cérébrale, et ainsi d’assister dans le processus d’évaluation de connectivité structurelle cérébrale. Or, la plupart des techniques de tractographie répertoriée utilisent un ensemble de données fixes, et de paramètres réglés au préalable. Ainsi, la phase de calcul et la phase de visualisation sont deux procédés discontinus. Une fois les calculs effectués selon des paramètres fixes, la visualisation est effectuée et fournit un ensemble de données statiques difficilement altérables. Cependant, la densité des principaux faisceaux, de même que leur courbure et trajectoire est grandement variable d’un endroit du cerveau à l’autre. Par ailleurs, ces différents paramètres seront aussi altérés dans une lésion gliale comparativement au tissu cérébral normal. Cette variation sera fonction du grade et du type de la tumeur, rendant donc l’étude de chaque cas singulière. Donc, les paramètres optimaux de tractographie varieront selon la région étudiée. Il découle de ces observations que même un changement subtil dans les paramètres de tractographie produira des profils de connectivité différents, compliquant donc grandement l’interprétation des résultats. Un accès en temps réel aux paramètres de tractographie comporterait donc de nombreux avantages, permettant d’isoler certaines caractéristiques régionales cérébrales, de même que certaines particularités inhérentes à la présence d’une tumeur gliale. Matériel/méthode Nous présentons dans ce travail un nouvel outil de tractographie en temps réel ayant la capacité de calculer et illustrer les voies de la matière blanche cérébrale « on the fly ». Au-delà des aspects techniques, nous démontrons à l’aide d’exemples comment cet outil a le potentiel d’assister à la planification de neurochirurgie dans des cas de gliomes malins. Résultats Spécifiquement, nous démontrons l’importante hétérogénéité dans la valeur de la fraction anisotropique dans certaines structures normales, en périphérie des tumeurs gliales, et dans les tumeurs gliales, et ce, dépendamment de leurs grades. Nous démontrons par ailleurs l’importance de constituer une carte volumétrique de FA pour chaque patient. Conclusion Nous présentons un nouvel algorithme de traitement de données de diffusion cérébrale dans le but d’améliorer l’apport de la tractographie comme outil de planification chirurgicale dans la chirurgie du gliome malin. Cet outil facilitera par ailleurs la validation de la tractographie en neurochirurgie.
Introduction Depuis plusieurs décennies peu d’avancées ont été faites dans le traitement des gliomes malins. L’efficacité de la chimiothérapie est limitée par la présence de la BHE. L’OBHE permet ...d’augmenter l’accumulation des agents antinéoplasiques au SNC. Cependant peu de données sont disponibles sur le processus dynamique de l’OBHE pour les différents agents antinéoplasiques. Le but de notre étude était d’utiliser l’IRM pour étudier l’accumulation, la distribution et l’élimination et de deux agents de contraste mimant des agents de chimiothérapie de différentes charges et poids moléculaires chez des animaux sains et porteurs de tumeurs. Matériels et méthode Au total, 110 animaux ont été imagés suite à la procédure chirurgicale consistant à cannuler de façon rétrograde la carotide externe droite afin d’administrer la solution hyperosmolaire (mannitol 25 %) dans la carotide interne droite de l’animal (0,14 cm3 /sec). L’agent de contraste (Magnevist 0,5 kDa ou Gadomer 17 kDa) a été administré à différents temps post-OBHE (1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30 min post-OBHE). Le signal IRM a été mathématiquement transformé en concentration d’agent de contraste présent dans le parenchyme cérébral. Résultats La concentration moyenne maximale atteinte dans le parenchyme cérébral suite à l’OBHE est de 0,1 mM pour le Magnevist et de 0,037 mM pour le Gadomer lorsque administrés 3 min post-OBHE. La distribution du Magnevist dans le parenchyme cérébral est plus diffuse que celle du Gadomer. De plus, le Magnevist est une petite molécule pouvant diffuser dans le parenchyme cérébral jusqu’à atteindre l’hémisphère controlatéral environ 1 heure suite à son injection, ce que nous n’observons pas avec le Gadomer puisqu’il est trop gros pour diffuser librement dans le parenchyme cérébral. Les paramètres observés semblent être les mêmes chez les animaux sains et porteurs de tumeurs. Conclusion Le comportement d’une molécule au-delà de la barrière hémato-encéphalique dans le contexte d’un gliome malin est hétérogène, et fortement dépendant de son poids moléculaire. La procédure de perméabilisation de la barrière augmente significativement la concentration d’agents traversant cette dernière. Ce phénomène est nettement plus marqué en périphérie de la tumeur, dans la région infiltrative ou la barrière est partiellement préservée.
Introduction Le traitement de première ligne des glioblastomes consiste typiquement d’une combinaison de chirurgie, suivie de radio-chimiothérapie à base de témozolomide. Il n’y a cependant pas de ...consensus de traitement optimal à la récidive. Différentes approches sont couramment utilisées : administration de témozolomide selon un horaire et des doses variées, lomustine, avastin, carboplatin, etc. Aucune de ces approches n’est toutefois considérée comme standard à la récidive. Nous présentons dans le présent travail une étude de phase II explorant l’apport thérapeutique d’une combinaison de chimiothérapie carboplatin–melphalan administrée en intra-artérielle, à la première ou à la 2e récidive, chez des patients atteints de glioblastomes. Patients et méthode Cinquante-deux patients consécutifs diagnostiqués d’un glioblastome en 1re ou 2e récidive ont été recrutés pour cette étude. Les patients devaient présenter un statut fonctionnel suffisant (KPS > 60), et étaient soumis à une ré-opération lorsque jugé adéquat. Une fois recrutés, les patients étaient traités sur une base mensuelle (1 cycle) pour un total potentiel de 12 cycles. La progression de la maladie était évaluée selon les critères du RANO. Les déterminants primaires de cette étude étaient la survie moyenne à l’entrée dans l’étude, et la survie sans progression. La qualité de vie a été évaluée durant les traitements comme déterminante secondaire. Résultats La survie médiane calculée à partir du recrutement dans l’étude était de 11 mois, alors que cette dernière était de 23 mois pour la survie médiane globale. La survie sans progression était de 5,2 mois. Tous les patients recrutés ont subi au moins 2 cycles. Les toxicités hématologiques découlant du traitement étaient légères, avec 8 % de neutropénie grade 2, 12 % de thrombocytopénie grade 2 et 7 % de thrombocytopénie grade 3. Conclusion Ces résultats encourageants nous ont encouragés à mettre sur pied une étude randomisée comparant cette modalité de traitement à la lomustine (CCNU).
Introduction Les glioblastomes (GBM), la plus fréquente et agressive des tumeurs cérébrales primaires, présentent une importante invasion du parenchyme cérébral ce qui entrave sévèrement l’exérèse ...chirurgicale complète. Ces néoplasmes surexpriment le Transforming Growth Factor-bêta (TGF-b), un facteur de croissance impliqué dans la modulation de cascades signalétiques associées à la prolifération, l’invasion et la résistance à la radiothérapie. Ces tumeurs, réfractaires au traitement standard, demeurent donc à ce jour incurable. La chloroquine (CQ), un antipaludéen couramment utilisé, possède des propriétés permettant d’altérer la maturation du TGF-b et inhiber le phénotype malin des GBM. L’utilisation de la CQ pourrait contrer le caractère malin des GBM. Ainsi, nous voulions évaluer l’efficacité de la CQ à inhiber la prolifération, l’invasion et la radiorésistance des GBM. Matériels et méthode La présente étude in vitro a été menée dans les lignées de GBM immortalisées (U-373 MG et U-87 MG) et des cultures primaires issues de spécimens obtenus au bloc opératoire. L’effet de la chloroquine a été évalué sur la prolifération cellulaire, l’apoptose, la capacité d’invasion des cellules gliales, l’activité enzymatique de la métalloprotéinase-2, ainsi que la radiorésistance. Résultats Dans les lignées de GBM immortalisées (U-373 MG et U-87 MG) et des cultures primaires issues de spécimens obtenus au bloc opératoire, la CQ provoque une diminution importante de la prolifération. Des immunofluorescences contre Ki-67 et la caspase-3 clivée, combinées à des analyses du cycle cellulaire en cytométrie de flux, démontrent que cette inhibition de la croissance est accompagnée d’une hausse de la mort cellulaire apoptotique. Lors de tests d’invasion en chambre de Boyden, la CQ cause aussi une baisse considérable de l’invasion cellulaire dépassant 60 %. Des analyses par zymographie montrent d’ailleurs que cette réduction corrèle avec une perte d’activité enzymatique de la métalloprotéinase-2, une protéase clé du processus invasif des GBM. La combinaison de la CQ à la radiothérapie augmente également la sensibilité aux radiations, comme en témoigne un blocage en phase G2/M, lors d’analyses du cycle cellulaire et un abaissement du LD50 évalué en essais clonogéniques. Conclusion Ces données prometteuses nous incitent à considérer le TGF-b comme cible thérapeutique stratégique pour inhiber le phénotype glial malin et que l’utilisation adjuvante de la CQ, ou d’autres modalités inhibitrices, constituerait un apport bénéfique aux traitements des patients atteints de GBM.
SHP2 is a nonreceptor protein tyrosine phosphatase (PTP) encoded by the PTPN11 gene involved in cell growth and differentiation via the MAPK signaling pathway. SHP2 also purportedly plays an ...important role in the programmed cell death pathway (PD-1/PD-L1). Because it is an oncoprotein associated with multiple cancer-related diseases, as well as a potential immunomodulator, controlling SHP2 activity is of significant therapeutic interest. Recently in our laboratories, a small molecule inhibitor of SHP2 was identified as an allosteric modulator that stabilizes the autoinhibited conformation of SHP2. A high throughput screen was performed to identify progressable chemical matter, and X-ray crystallography revealed the location of binding in a previously undisclosed allosteric binding pocket. Structure-based drug design was employed to optimize for SHP2 inhibition, and several new protein–ligand interactions were characterized. These studies culminated in the discovery of 6-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine (SHP099, 1), a potent, selective, orally bioavailable, and efficacious SHP2 inhibitor.
Introduction La barrière hémato-encéphalique (BHE) de par sa présence limite l’acheminement d’agents thérapeutiques au système nerveux central (SNC). La présence de pompes à efflux au niveau de la ...BHE constitue un important mécanisme d’exclusion d’agents lipophiles tentant t’atteindre le SNC. La glycoprotéine-P (p-gp), l’une de ses pompes à efflux, est exprimée à la BHE et par les cellules tumorales et a pour substrats plusieurs agents de chimiothérapie. Il a été démontré que l’ouverture osmotique de la BHE (OBHE) est efficace pour acheminer des agents n’étant pas des substrats de la PGP. Cependant, il n’a pas été démontré que l’OBHE permet d’augmenter également l’acheminement d’agents antinéoplasiques substrats de la PGP. Cette étude a été mise sur pied afin de déterminer si l’OBHE permet d’augmenter l’acheminement de substrats de la PGP. Matériels et méthode Trois groupes d’animaux étaient à l’étude : 1 : OBHE, 2 : témoin positif (Tariquidar, inhibiteur spécifique de la PGP), 3 : radiotraceur seul, à raison de 6 animaux par groupe. Le 11C-carvédilol, substrat de la PGP, a été administré durant la 1re minute de l’acquisition par tomographie d’émission par positrons. La captation du 11C-carvédilol a été calculée pour deux régions d’intérêts : le volume tumoral et un volume équivalent dans l’hémisphère controlatéral. Résultats Aucune différence significative n’a été observée pour les courbes temps–activité dans l’hémisphère controlatéral pour tous les groupes étudiés. Il n’y a que dans le groupe 2 que la captation du 11C-carvédilol est augmentée au niveau de la tumeur. Ces résultats suggèrent que l’OBHE n’affecte pas l’activité de la PGP. Conclusion Si ces résultats se confirment, la procédure d’OBHE ne serait pas utile lorsque son utilisation est combinée à l’administration d’agents thérapeutiques substrats de les p-gp.
Congestive heart failure (CHF) induces alterations in energy metabolism and mitochondrial function that span cardiac as well
as skeletal muscles. Whether these defects originate from altered ...mitochondrial DNA copy number and/or mitochondrial gene
transcription is not known at present, nor are the factors that control mitochondrial capacity in different muscle types completely
understood. We used an experimental model of CHF induced by aortic banding in the rat and investigated mitochondrial respiration
and enzyme activity of biochemical mitochondrial markers in cardiac, slow and fast skeletal muscles. We quantified mitochondrial
DNA (mtDNA), expression of nuclear (COX IV) and mitochondrial (COX I) encoded cytochrome c oxidase subunits as well as nuclear factors involved in mitochondrial biogenesis and in the necessary coordinated interplay
between nuclear and mitochondrial genomes in health and CHF. CHF induced a decrease in oxidative capacity and mitochondrial
enzyme activities with a parallel decrease in the mRNA level of COX I and IV, but no change in mtDNA content. The expression
of the peroxisome proliferator activated receptor gamma co-activator 1α (PGC-1α) gene was downregulated in CHF, as well as
nuclear respiratory factor 2 and mitochondrial transcription factor A, which act downstream from PGC-1α. Most interestingly,
only the level of PGC-1α expression was strongly correlated with muscle oxidative capacity in cardiac and skeletal muscles,
both in healthy and CHF rats. Mitochondrial gene transcription is reduced in CHF, and PGC-1α appears as a potential modulator
of muscle oxidative capacity under these experimental conditions.
La barrière hémato-encéphalique représente un obstacle physiologique à l’acheminement de molécules thérapeutiques dans le traitement des tumeurs cérébrales.
Essentiellement situé au niveau des ...jonctions serrées joignant les cellules endothéliales vasculaires cérébrales, cet obstacle limite l’entrée des molécules non liposolubles et ayant un poids moléculaire supérieur à 500 Dalton. Afin de contourner cet obstacle, différentes stratégies ont été proposées. L’une d’elles est l’ouverture osmotique de la barrière hémato-encéphalique. Cette approche implique la perfusion d’une solution hyperosmolaire intra-artérielle dans une distribution vasculaire donnée afin d’en augmenter transitoirement la perméabilité. L’osmolarité de la solution ainsi que le temps d’exposition des cellules endothéliales à la solution sont des facteurs essentiels dans la réussite de cette approche.
Le rationnel de cette approche est présenté dans cette revue, ainsi que les différentes études pré-cliniques, incluant la description des modèles animaux utilisés dans l’élaboration de cette technique. Nous discutons ensuite de l’expérience clinique acquise. La procédure est considérée comme relativement bien tolérée avec un taux de complication limité. Enfin, les données Sherbrookoises quant à l’efficacité sont présentées et discutées.
Une médiane de survie de 138 semaines observée chez les patients porteurs de glioblastome nous encourage à poursuivre nos efforts de recherche dans cette stratégie.
Limited therapeutic success in the treatment of CNS neoplasia with chemotherapy is generally attributed to two factors: natural or acquired resistance to chemotherapy expressed by tumor cells, and delivery impediment related to the blood-brain barrier.
The anatomic and physiological properties of the normal blood-brain barrier prevent passage of ionized water-soluble compounds with a molecular weight greater than 500 Daltons. Although complex, the blood-brain barrier basically functions at the level of the tight junctions of the cerebral vascular endothelial cells. Different approaches have been advocated to improve delivery across the blood-brain barrier. One such approach, transient osmotic permeabilization of the blood-brain barrier, is an invasive procedure offering the potential of global delivery. This strategy involves cerebral intravascular infusion of a hypertonic solution to produce, in a given cerebral distribution (carotid or vertebral), producing a transient increase in blood-brain barrier permeability. Two parameters are paramount in the ability to mediate a hyperosmolar modification of the barrier: the osmolality of the solution, and the infusion time. The procedure has been found to produce a marked increase (10- to 100-fold) in brain and cerebrospinal fluid concentrations of methotrexate and of other markers.
Pre-clinical studies are underway to assess the use of this procedure to improve delivery of different molecules, including standard chemotherapy, monoclonal antibodies and gene therapy molecules. This approach has been standardized for clinical use. It has been extensively used in patients. Using a standard protocol of osmotic blood-brain barrier disruption to enhance chemotherapy delivery with three different chemotherapy regimens, more than 3000 procedures have been performed in more than 300 patients across the blood-brain barrier distribution consortium, an entity which includes six university centers coordinated by the Oregon Health Sciences University. The procedure has been found to be safe, with very limited toxicity. As part of this consortium, the Sherbrooke University center has been offering this treatment modality since November 1999. We have performed more than 500 procedures in 122 patients with various histologies (malignant gliomas, primary central nervous system lymphoma and metastasis) with low toxicity.
In our view, the median survival rate of 138 weeks obtained with glioblastoma multiforme patients is promising; further research to improve these results is needed.
PDF
