Large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung (LCNEC) is a rare disease with poor prognosis and limited treatment options. Neuroendocrine tumors frequently show overactivation of the mTOR pathway. ...Based on the good activity of the mTOR inhibitor everolimus in different types of neuroendocrine tumors and the results of a previous phase I trial, we evaluated the efficacy and safety of everolimus in combination with carboplatin and paclitaxel as upfront treatment for patients with advanced LCNEC.
In this prospective, multicenter phase II trial chemotherapy-naive patients with stage IV LCNEC received 5 mg everolimus daily combined with paclitaxel 175 mg/m2 and carboplatin AUC 5 every 3 weeks for a maximum of four cycles followed by maintenance everolimus 5 mg daily until progression. Efficacy parameters were determined based on central radiologic assessment.
Forty-nine patients with a mean age of 62 ±9 years and a predominance of male (71%) smokers (98%) were enrolled in 10 German centers. The overall response rate was 45% (95% confidence interval CI 31%–60%), the disease control rate 74% (CI 59%–85%), the median progression-free survival 4.4 (CI 3.2–6) months and the median overall survival 9.9 (CI 6.9–11.7) months. The progression-free survival rate at 3 months (primary end point) was 76% (CI 64%–88%) according to Kaplan–Meier. Grade-3/4 toxicities occurred in 51% of patients and mainly consisted of general physical health deterioration (8%), cytopenias (24%), infections (10%) and gastrointestinal problems (8%). Typical everolimus-related adverse events, like stomatitis, rash and ocular problems occurred only in a minority of patients (<15%) and were exclusively of grade 1–2.
Everolimus in combination with carboplatin and paclitaxel is an effective and well-tolerated first-line treatment for patients with metastatic LCNEC.
EudraCT number 2010-022273-34, NCT01317615.
Pulse transit time (PTT), the interval between ventricular electrical activity and peripheral pulse wave, is assumed to be a surrogate marker for blood pressure (BP) changes. The objective of this ...study was to analyze PTT and its relation to BP during cardiopulmonary exercise tests (CPET). In 20 patients (mean age 51+/-18.4 years), ECG and finger-photoplethysmography were continuously recorded during routine CPETs. PTT was calculated for each R-wave in the ECG and the steepest slope of the corresponding upstroke in the plethysmogram. For each subject, linear and non-linear regression models were used to assess the relation between PTT and upper-arm oscillometric BP in 9 predefined measuring points including measurements at rest, during exercise and during recovery. Mean systolic BP (sBP) and PTT at rest were 128 mm Hg and 366 ms respectively, 197 mm Hg and 289 ms under maximum exercise, and 128 mm Hg and 371 ms during recovery. Linear regression showed a significant, strong negative correlation between PTT and sBP. The correlation between PTT and diastolic BP was rather weak. Bland-Altman plots of sBP values estimated by the regression functions revealed slightly better limits of agreements for the non-linear model (-10.9 to 10.9 mm Hg) than for the linear model (-13.2 to 13.1 mm Hg). These results indicate that PTT is a good potential surrogate measure for sBP during exercise and could easily be implemented in CPET as an additional parameter of cardiovascular reactivity. A non-linear approach might be more effective in estimating BP than linear regression.
Several strategies have been investigated to improve the 4% survival advantage of adjuvant chemotherapy in early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). In this investigator-initiated study we ...aimed to evaluate the predictive utility of the messenger RNA (mRNA) expression levels of excision repair cross complementation group 1 (ERCC1) and thymidylate synthase (TS) as assessed in resected tumor.
Seven hundred and seventy-three completely resected stage II-III NSCLC patients were enrolled and randomly assigned in each of the four genomic subgroups to investigator’s choice of platinum-based chemotherapy (C, n = 389) or tailored chemotherapy (T, n = 384). All anticancer drugs were administered according to standard doses and schedules. Stratification factors included stage and smoking status. The primary endpoint of the study was overall survival (OS).
Six hundred and ninety patients were included in the primary analysis. At a median follow-up of 45.9 months, 85 (24.6%) and 70 (20.3%) patients died in arms C and T, respectively. Five-year survival for patients in arms C and T was of 65.4% (95% CI (confidence interval): 58.5% to 71.4%) and 72.9% (95% CI: 66.5% to 78.3%), respectively. The estimated hazard ratio (HR) was 0.77 (95% CI: 0.56-1.06, P value: 0.109) for arm T versus arm C. HR for recurrence-free survival was 0.89 (95% CI: 0.69-1.14, P value: 0.341) for arm T versus arm C. Grade 3-5 toxicities were more frequently reported in arm C than in arm T.
In completely resected stage II-III NSCLC tailoring adjuvant chemotherapy conferred a non-statistically significant trend for OS favoring the T arm. In terms of safety, the T arm was associated with better efficacy/toxicity ratio related to the different therapeutic choices in the experimental arm.
•Adjuvant platinum-based chemotherapy is accepted as standard of care in stage II and III (NSCLC) patients.•Several studies addressed the question of whether molecular tumor markers may serve as predictive biomarkers.•ITACA was planned to evaluate the predictive utility of ERCC1 and TS mRNA expression levels in completely resected NSCLC.•ITACA results indicate that adjuvant chemotherapy customization based on ERCC1 and TS mRNA levels did not improve efficacy.•In terms of safety, the pharmacogenomic-driven arm was associated with better efficacy/toxicity ratio.
Diabetes mellitus is an important risk factor for community-acquired pneumonia, whereas the prevalence of undiagnosed diabetes mellitus and prediabetes in patients with community-acquired pneumonia ...is largely unknown. We aimed to determine the prevalence of prediabetes, undiagnosed diabetes mellitus, and risk factors associated with undiagnosed diabetes mellitus in a large European community-acquired pneumonia cohort.
This was a multicenter prospective cohort study of hospitals and private practices in Germany and Austria encompassing 1961 adults with community-acquired pneumonia included in the German Community-Acquired Pneumonia Competence Network (CAPNETZ) study between 2007 and 2014. The prevalence of undiagnosed diabetes mellitus and prediabetes was estimated based on hemoglobin A1c measurements. Logistic regression was used to assess risk factors for undiagnosed diabetes mellitus.
Fifteen percent of patients had known diabetes mellitus. Among patients without known diabetes mellitus, 5.0% had undiagnosed diabetes mellitus and 37.5% had prediabetes. Male sex (odds ratio OR, 2.45 95% confidence interval {CI}, 1.35-4.45), body mass index ≥25 kg/m2 (OR, 2.64 95% CI, 1.48-4.72), and hyperglycemia at admission (6-11 mM: OR, 2.93 95% CI, 1.54-5.60 and ≥11 mM: OR, 44.76 95% CI, 17.58-113.98) were associated with undiagnosed diabetes mellitus. Patients with undiagnosed diabetes mellitus had a higher 180-day mortality rate compared to patients without diabetes mellitus (12.1% vs 3.8%, respectively; P = .001).
Undiagnosed diabetes mellitus was prevalent among community-acquired pneumonia. Male sex, overweight, and hyperglycemia at admission were associated with undiagnosed diabetes mellitus. The long-term mortality among patients with undiagnosed diabetes mellitus was high compared to patients without diabetes mellitus.
Die Zulassung von Nivolumab aus der neuartigen Gruppe der Immuncheckpoint (PDL1) blockierenden Substanzen eröffnet eine neue Option in der Behandlung des fortgeschrittenen pulmonalen ...Plattenepithelkarzinoms. Bedingt durch den Wirkmechanismus sind immunvermittelte Nebenwirkungen zu erwarten. In der Studie Check-Mate 017 wurde von einem Therapieabbruch in 3,1% der Fälle berichtet. In 1,5% der Fälle führte eine Pneumonitis zum Therapieabbruch.
Wir berichten von einem 62-jährigen Patienten, ECOG I mit metastasierten pulmonalen Plattenepithelkarzinom (ED 02/2014); Primärbehandlung mittels Radiochemotherapie bei zunächst neoadjuvantem Therapiekonzept und anschließender konsolidierender Chemotherapie mit Cisplatin/Vinorelbine. Bei progredienter Erkrankung wurde eine Therapie mit Nivolumab 3 mg/kgKG d1, d15; qw4 eingeleitet. Bei Beginn der Behandlung zeigte sich eine normale Lungenfunktion. Vor dem 2. Zyklus der Therapie mit Nivolumab wurde eine routinemäßige Lungenfunktionsprüfung, eine ausführliche Befragung und klinische Untersuchung des Patienten durchgeführt. Der Patient berichtete über Wohlbefinden und subjektiv gesteigerter Leistungsfähigkeit; trotz gezielter Nachfrage wurde eine zunehmende Dyspnoe verneint. Bei neu aufgetretener respiratorischer Partialinsuffizienz und neu aufgetretener mittelgradiger Diffusionsstörung wurde ein CT durchgeführt, in dem sich ausgeprägte milchglasartige Verschattungen in beiden Lungenflügeln zeigten. In der Bronchialspülung konnte kein Keimnachweis erbracht werden. Zwei Tage nach Beginn der Steroidtherapie (1mgkg/KG) kam es zu einer respiratorischen Verschlechterung, die eine hochdosierte Steroidstoßtherapie erforderlich machte. Als Fazit empfehlen wir die regelmäßige Durchführung einer Lungenfunktionsprüfung einschließlich BGA und Diffusionstestung, da eine Pneumonitis zu Beginn nur wenige klinische Symptome verursachen kann und eine Weiterführung der Behandlung mit Nivolumab in diesem Stadium unbedingt vermieden werden muss.
Einleitung:
Der Einsatz eines EGFR-Tyrosinkinaseinhibitors (Afatinib, Gefitinb oder Erlotinib) hat sich bei Nachweis einer aktivierenden Mutation im EGF-Rezeptor (Exon 19: E745_A750del5, Exon 21: ...L858R) in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC etabliert. Als ein häufiger Resistenzmechanismus unter TKI-Therapie gilt die Substitution T790 M im Exon 20. Bei einem geringen Teil der Patienten werden seltene, teilweise zuvor nicht beschriebene Mutationen entdeckt, deren therapeutische Relevanz unklar ist.
Patienten und Methoden:
Bei 28 Patienten mit NSCLC konnten 34 seltene EGFR-Mutationen (Exon 18: 7, Exon 19: 1, Exon 20: 20, Exon 21: 6) detektiert werden. 6 Patienten hatten eine Doppelmutation, davon zwei mit einer initialen T790 M-Mutaion im Exon 20. Zwischen 11/2008 und 02/2015 begannen 13 der Patienten im fortgeschrittenen Stadium erstmals eine Therapie mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (Afatinib: 1, Gefitinib: 2 und Erlotinib: 10). Der Anteil der Frauen betrug 54%, der Nieraucher oder ehemaligen leichten Raucher 54% und der Patienten mit Adenokarzinom 85%. Das mediane Alter (Range) war 69 (51 – 84) Jahre. Alle Patienten erhielten mindestens eine Recist-Reevaluation.
Ergebnisse:
Bei 10 Patienten war das beste Therapieansprechen ein Tumorprogress und bei 3 Patienten eine Stabile Erkrankung. Das Progressionsfreie Überleben betrug 1,4 (0,7 – 7,4) Monate und das Gesamtüberleben ab Therapiebeginn 6,7 (1,2 – 46,0) Monate. Das Überleben ab Diagnosestellung (Erstdiagnose oder Rezidiv nach kurativer Primärtherapie) war 12,5 (3,3 – 59,6) Monate.
Diskussion:
Bei Nachweis einer seltenen oder deaktivierenden EGFR-Mutation ist ein Einsatz von EGFR-TKI nicht angezeigt, zumal wenn therapeutische Alternativen zur Verfügung stehen. Bessere Wirksamkeit könnten Zweit- oder Drittgenerations-TKI haben. Auch wäre die Gabe von EGFR-Antikörpern zu diskutieren. Daten zu Therapieansprechen und Prognose sollten durch Publikation oder in Registern veröffentlicht werden.
In Studien konnte gezeigt werden, dass Pemetrexed in der Erstlinientherapie des pulmonalen Adenokarzinoms in Kombination mit einer platinhaltigen Therapie und anschließender Pemetrexed ...Erhaltungstherapie zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens im Mittel von 2,9 Monaten im Vergleich von platinhaltigen Doubletten ohne Erhaltungstherapien führt. Im Mittel erhalten die Patienten 6 Zyklen Erhaltungstherapie. Die Vorteile von Pemetrexed liegen in der guten Verträglichkeit und einer vergleichsweise niedrigen Toxizität. In der täglichen Praxis werden immer wieder Patienten mit lang anhaltenden Remissionen unter Erhaltungstherapie beobachtet. Bisher sind keine Prädiktoren für ein langanhaltendes Ansprechen bekannt. Ebenso gibt es keine Daten zur planmäßigen Terminierung der Erhaltungstherapie ohne das Vorliegen von Nebenwirkungen oder Tumorprogress, eine Frage, die bei hohen Therapiekosten relevant ist.
Bei einem75- jährigen, multimorbiden Patienten wurde 2011 eine Adenokarzinom UICC Stadium IV diagnostiziert (cT4 (Beteiligung beider Hauptbronchien), cN2, M1a. 11/2011 erfolgte eine Kryorekanalisation der beiden Hauptbronchien und eine palliative Chemotherapie mit 4 Zyklen Carboplatin/Pemetrexed mit partieller Remission im CT und kompletter endoluminaler Tumorregression. Es folgte die Fortführung der Therapie als Pemetrexed Erhaltungstherapie (500mg/m
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, qw3) aktuell Zyklus 47 mit anhaltender partieller Remission im CT. Im Therapieverlauf kam es zur einer geringgradigen Verschlechterung der Nierenfunktion im Verlauf (GFR bei Therapiebeginn 56 aktuell 50). Bis zum Zyklus 43 konnte keine hämatologische Toxizität beobachtet werden. Ab Zyklus 44 wurde eine Dosisreduktion auf 75% durchgeführt. Weitere von uns betreute Patienten befinden sich ebenfalls bei stabiler Erkrankung in der Erhaltungstherapie > Zyklus 25 (n= 1) und > Zyklus 10 (n= 2).
Der Nutzen einer langfristigen Therapiefortführung bis zum Progress sollte in prospektiven kontrollierten Studien untersucht werden.
Fallbericht
21-jährige gering adipöse Patientin mit nächtlichem Husten und Belastungsdyspnoe. Bereits vor 5 Jahren erfolgte eine Vorstellung beim Pneumologen wegen Husten. Das Röntgen-Thorax und die ...Lungenfunktion waren damals unauffällig. Ein gastroösophagealer Reflux (GERD) wurde ausgeschlossen. Jetzt ist ein deutlich verminderter Peakflow und FEV1 erkennbar; bei fehlender Reversibilität in der Bronchospasmolyse.
Diagnostik
Labor: unauffällig; Lungenfunktion: schwere obstruktive Ventilationsstörung; CT- Thorax: massiv dilatierter Ösophagus mit Kompression der zentralen Atemwege und Verdrängung zentraler Anteile des rechten Unterlappens; Gastroskopie: dilatierter Ösophagus mit Speiseresten und knopfloch-förmige nicht passierbare Enge des gastroösophagealen Übergangs.
Verlauf
Noch am Ambulanztag erfolgte die Dilatation. Anschließend deutlicher Lumengewinn. Eine Breischluck-Diagnostik und erneute Dilatation ist geplant; ggf. Behandlung mit Botulinumtoxin. Die Patientin hat eine sofortige Symptom-Besserung erfahren.
Fazit:
Nächtlicher Husten, Belastungsdyspnoe und eine exspiratorische Flusslimitierung in der Spirometrie sind beim jungen Erwachsenen Hinweise auf Vorliegen eines Asthmas. Wichtige Differenzialdiagnosen sind die GERD aber auch funktionelle Erkrankungen. In diesem Fall resultierte ein mediastinaler raumfordernder Prozess in einer belastungsabhängigen Kompression der zentralen Atemwege. Lymphome sind wichtige Differenzialdiagnosen bei einer Mediastinalverbreiterung. Die Achalasie im Erwachsenenalter ist eine eher seltene Differenzialdiagnose von Asthma.
Einleitung:
In den letzen Jahren wurden erstmals Berichte über IgG4 assoziierte interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) publiziert. Diese Erkankungen sind häufig mit Autoimmunpankreatitis assoziiert, ...und es gibt nur wenige Berichte über isolierte IgG4 assoziierte ILDs, welche ohne Beteiligung anderer Organsysteme auftreten. IgG4 assoziierte Erkrankungen sind gekennzeichnet durch eine IgG4-positive Plasmazell-Infiltration verschiedener Organe, erhöhte Serum IgG4 Spiegel und eine gute Steroidsensitivität – unabhängig vom Ursprungsorgan.
Fallbericht:
Wir berichten über den Fall einer isolierten IgG4 assoziierten ILD bei einem 78-jährigen Mann, der sich mit einer seit 9 Monaten bestehenden Belastungsdyspnoe und trockenem Husten vorstellte. Die Lungenfunktionstestung zeigte eine Restriktion mit leicht erniedrigter Diffusionskapazität (DLCO). Das CT-Thorax erbrachte bilaterale Verdichtungen mit Traktionsbronchiektasen in den Unterlappen. Der Serum IgG4 Spiegel war erhöht. In der durch Video-assistierte Thorakoskopie gewonnenen Lungenbiopsie zeigte sich ein UIP-ähnliches Muster mit Honigwabenbildung, diffuser interstitieller und pleuraler Fibrose sowie eine chronische lymphoplasmazytische Infiltration. Immunohistochemisch fand sich eine interstitielle Infiltration durch zahlreiche IgG4-positive Plasmazellen. Klinisch lagen keine Hinweise auf weitere Organbeteiligungen vor. Unter Steroidtherapie zeigte sich sowohl klinisch als auch bildgebend rasch eine deutliche Befundverbesserung.
Schlussfolgerung:
Dieser Fall zeigt, dass IgG4 assoziierte ILDs auch ohne weitere Organbeteiligung auftreten können. Wir schlagen vor, dieses neue Bild einer IgG4 assoziierten ILD als eine pulmonale Manifestation einer systemischen IgG4 assoziierten Erkrankung zu betrachten, auch wenn sich klinisch noch keine weitere Organbeteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose darstellt.
IgG4 assoziierte ILDs sollten als mögliche Differenzialdiagnose interstitieller Lungenerkrankungen in Betracht gezogen werden. Die Messung des Serum IgG4 Spiegels könnte als erster diagnostischer Schritt erwogen werden.
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