Osteoarthritis (OA) has recently been suggested to be associated with diabetes. However, this association often disappears when accounting for body mass index (BMI), suggesting that mechanical stress ...may be a confounding factor. We investigated the combined influence of glucose level and loading stress on OA progression using a novel whole joint-in-motion (JM) culture system.
Whole mouse knee joints were placed in an enclosed chamber with culture media and actuated to recapitulate leg movement, with a dynamic stress regimen of 0.5 Hz, 8 h/day for 7 days. These joints were treated with varying levels of glucose and controlled for osmolarity and diffusion. Joint movement and joint space were examined by X-ray fluoroscopy and microCT. Cartilage matrix levels were quantified by blinded Mankin scoring and immunohistochemistry.
Culturing in the JM device facilitated proper leg extension and flexion movements, and adequate mass transport for analyzing the effect of glucose on cartilage. Treatment with higher levels of glucose either via media supplementation or intra-articular injection caused a significant decrease in levels of glycosaminoglycan (GAG) and an increase in aggrecan neoepitope in articular cartilage, but only under dynamic stress. Additionally, collagen II level was slightly reduced by high glucose levels.
High levels of glucose and dynamic stress have permissive effects on articular cartilage GAG loss and aggrecan degradation, implicating that mechanical stress confounds the association of diabetes with OA. The JM device supports novel investigation of mechanical stress on the integrity of an intact living mouse joint to provide insights into OA pathogenesis.
Comprehensive characterization of biomedical imaging systems require phantoms that are easy to fabricate and can mimic human tissue. Additionally, with the arrival of engineered tissues, it is key to ...develop phantoms that can mimic bioengineered samples. In ultrasound and photoacoustic imaging, water-soluble phantom materials such as gelatin undergo rapid degradation while polymer-based materials such as polyvinyl alcohol are not conducive for generating bioengineered tissues that can incorporate cells. Here we propose silk protein-based hydrogels as an ultrasound and photoacoustic phantom material that has potential to provide a 3D environment for long-term sustainable cell growth. Common acoustic, optical, and biomechanical properties such as ultrasound attenuation, reduced scattering coefficient, and Young's modulus were measured. The results indicate that silk acoustically mimics many tissue types while exhibiting similar reduced optical scattering in the wavelength range of 400–1200 nm. Furthermore, silk-based materials can be stored long-term with no change in acoustic and optical properties, and hence can be utilized to assess the performance of ultrasound and photoacoustic systems.
Abstract Objectives To compare simple enucleation (SE) and standard partial nephrectomy (SPN) in terms of surgical results in a multicenter dataset (RECORd Project). Materials and methods patients ...treated with nephron sparing surgery (NSS) for clinical T1 renal tumors between January 2009 and January 2011 were evaluated. Overall, 198 patients who underwent SE were retrospectively matched to 198 patients who underwent SPN. The SPN and SE groups were compared regarding intraoperative, early post-operative and pathologic outcome variables. Multivariable analysis was applied to analyze predictors of positive surgical margin (PSM) status. Results SE was associated with similar WIT (18 vs 17.8 min), lower intraoperative blood loss (177 vs 221 cc, p = 0.02) and shorter operative time (121 vs 147 min; p < 0.0001). Surgical approach (laparoscopic vs. open), tumor size and type of indication (elective/relative vs absolute) were associated with WIT >20 min. The incidence of PSM was significantly lower in patients treated with SE (1.4% vs 6.9%; p = 0.02). At multivariable analysis, PSM was related to the surgical technique, with a 4.7-fold increased risk of PSM for SPN compared to SE. The incidence of overall, medical and surgical complications was similar between SE and SPN. Conclusions Type of NSS technique (SE vs SPN) adopted has a negligible impact on WIT and postoperative morbidity but SE seems protective against PSM occurrence.
Abstract Introduction and objectives To analyze postoperative complications and to assess for significant predictive factors during partial nephrectomy (PN) using a large multicenter dataset. Methods ...Patients who underwent PN for clinical T1 renal tumors at 19 urological Italian centers (Registry of Conservative Renal Surgery RECORd project) were evaluated between 2009 and 2012. Anthropometric data, comorbidities and perioperative outcomes were analyzed. Complications were divided as intra- and postoperative, medical and surgical, as appropriate. The severity of postoperative complications was graded according to the modified Clavien classification system. Patients who experienced intraoperative complications were excluded from the analyses for the potential confounding effect in the evaluation of predicting factors for postoperative complications. Results Overall, 979 patients were analyzed: open, laparoscopic and robot-assisted (available since 2011) surgical approaches were used in 522 (56.4%), 286 (30.9%) and 117 (12.6%) cases, respectively. Surgical postoperative complications were reported in 121 (13.1%) cases (32 (3.5%) were Clavien 3), medical were reported in 52 (5.6%) cases (3 (0.3%) were Clavien 3). No Clavien 4 complications were reported. At multivariable analysis, ECOG score ≥1 (OR 1.98; p = 0.002), lower preoperative hemoglobin (OR 0.71; p < 0.0001) and open surgical approach (2.91; p = 0.02) were significant predictive factors of overall surgical postoperative complications, ECOG score ≥1 (OR 1.93; p = 0.04) and surgical approach (p = 0.05) were significant predictive factors of Clavien 3 either surgical or medical postoperative complications. Conclusions Comorbidities and surgical approach should be considered in preoperative evaluation of patients undergoing PN, as they resulted to play a significant role in the occurrence of postoperative complications.
Creatine transporter deficiency is a monogenic cause of X-linked intellectual disability. Since its first description in 2001 several case reports have been published but an overview of phenotype, ...genotype and phenotype--genotype correlation has been lacking.
We performed a retrospective study of clinical, biochemical and molecular genetic data of 101 males with X-linked creatine transporter deficiency from 85 families with a pathogenic mutation in the creatine transporter gene (SLC6A8).
Most patients developed moderate to severe intellectual disability; mild intellectual disability was rare in adult patients. Speech language development was especially delayed but almost a third of the patients were able to speak in sentences. Besides behavioural problems and seizures, mild to moderate motor dysfunction, including extrapyramidal movement abnormalities, and gastrointestinal problems were frequent clinical features. Urinary creatine to creatinine ratio proved to be a reliable screening method besides MR spectroscopy, molecular genetic testing and creatine uptake studies, allowing definition of diagnostic guidelines. A third of patients had a de novo mutation in the SLC6A8 gene. Mothers with an affected son with a de novo mutation should be counselled about a recurrence risk in further pregnancies due to the possibility of low level somatic or germline mosaicism. Missense mutations with residual activity might be associated with a milder phenotype and large deletions extending beyond the 3' end of the SLC6A8 gene with a more severe phenotype. Evaluation of the biochemical phenotype revealed unexpected high creatine levels in cerebrospinal fluid suggesting that the brain is able to synthesise creatine and that the cerebral creatine deficiency is caused by a defect in the reuptake of creatine within the neurones.
Le pegunigalsidase alfa (PA) est un traitement enzymatique substitutif (TES) à base d’α-galactosidase-A PEGylée approuvé pour les adultes atteints de la maladie de Fabry (MF) aux États-Unis et en ...Europe. Les TES peuvent provoquer des réactions liées à la perfusion (RLP) qui se produisent plus fréquemment à des doses plus élevées. Les TES peuvent provoquer des RLPs qui se produisent plus fréquemment à des doses plus élevées. Nous présentons des analyses intégrées de 7 essais cliniques/extensions de l’incidence des réactions liées à la perfusion survenant entre le début de la perfusion et 2heures (RLP-2H) et 24heures après la perfusion (RLP-24H ; inclut RLP-2H) avec 2 doses de PA (1mg/kg toutes les deux semaines ; 2mg/kg toutes les 4 semaines).
Sur 141 adultes (94M :47F), 111 ont reçu 1mg/kg de PA toutes les deux semaines et 30 ont reçu 2mg/kg de PA toutes les 4 semaines. Parmi les patients recevant 1mg/kg, 26/111 (23,4 %, 52 événements) et 32/111 (28,8 %, 71 événements) ont présenté des RLP-2H et des RLP-24H, respectivement ; parmi ceux recevant 2mg/kg, 6/30 (20,0 %, 38 événements) ont présenté des RLP-2H et des RLP-24H. Quelle que soit la dose, 90/109 (82,6 %) des RLP sont survenus jusqu’à 2heures après la perfusion et étaient plus fréquents chez les hommes (27/94 28,7 % RLP-2H et 31/94 33,0 % RLP-24H) que chez les femmes (5/47 10,6 % RLP-2H et 7/47 14,9 % RLP-24H).
Les patients initialement positifs aux anticorps anti-médicaments (AAM+) (36M :1F ; 15/37 40,5 % RLP-2H et 18/37 48,6 % RLP-24H) présentaient une fréquence d’RLP plus élevée que les patients AAM- (58M :46F ; 9/83 10,8 % RLP- 2H et 12/83 14,5 % RLP-24H). Les RLP se sont surtout produits au cours de la première année de traitement. L’utilisation de la prémédication de base, telle que prescrite pour une TES antérieure, a diminué au fil du temps (base : 26/94 27,7 % 1mg/kg et 8/30 26,7 % 2mg/kg ;>24 à ≤30 mois : 6/59 10,2 % 1mg/kg et 4/29 13,8 % 2mg/kg). Quatre RLP sévères et graves conduisant à l’arrêt du traitement sont survenus chez 4 patients (hypersensibilité de type I n=2 ; IgG- au départ, hypersensibilité n=1 ; IgG+ au départ et bronchospasme n=1 ; IgG- au départ), aucun n’ayant conduit au décès.
Moins d’un tiers des patients recevant de le PA ont présenté des RLP, sans que l’incidence des RLP n’augmente avec la dose. Les RLP étaient plus fréquents chez les hommes et les patients AAM+ au départ, quelle que soit la dose.
Le pegunigalsidase alfa est une thérapie enzymatique de remplacement (TER) approuvée pour la maladie de Fabry à la dose de 1mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les deux semaines (T2S). ...Afin d’alléger le fardeau du calendrier d’administration T2S, le schéma posologique alternatif de 2mg/kg toutes les quatre semaines (T4S) a été étudié dans l’essai BRIGHT/F50 et son extension (BRIGHT-F51/CLI-06657AA1-03).
Afin d’explorer l’expérience des patients avec la pegunigalsidase alfa administrée T4S, les sujets enrôlés dans l’essai BRIGHT-F51 ont été invités à participer à l’étude qualitative transversale PEOPLE axée sur les résultats centrés sur le patient tels que les signes/symptômes et l’impact sur la qualité de vie (QdV). 17/29 entretiens ont été réalisés en suivant un guide d’entretien semi-structuré. Le codage des transcriptions des entretiens a été effectué à l’aide du logiciel d’analyse qualitative MAXQDA.
En décrivant leur expérience, les patients ont signalé 54 signes/symptômes uniques (par exemple, fatigue, diminution de la transpiration et douleur dans les extrémités) et 24 impacts uniques sur la QdV. Les répercussions sur les activités de la vie quotidienne et la productivité au travail ou à l’école sont les concepts les plus fréquemment signalés comme affectant “gravement” la qualité de vie des patients. Les patients ont également été invités à décrire les avantages ou les inconvénients de l’horaire T4S par rapport à l’horaire T2S. L’horaire T4S a été perçu comme plus pratique et permettant aux patients de mieux gérer leur temps et leurs activités et d’être plus productifs. L’horaire T4S est également perçu comme permettant aux patients de mener une vie plus normale. Les patients ont également attribué l’amélioration de la qualité de vie à l’atténuation de certains signes/symptômes (par exemple, la fatigue, la diarrhée et les douleurs aux extrémités) qu’ils associaient à l’efficacité du médicament. En outre, l’avantage de ne pas avoir sommeil en raison de l’absence de prise d’antihistaminique avant la perfusion a été mentioné par les patients. Pour la plupart des patients, ces avantages l’emportent sur l’inconvénient d’une durée de perfusion plus longue que celle de le TER précédent.
Dans l’ensemble, les points de vue des patients de cette étude mettent en évidence les avantages et l’amélioration de la qualité de vie associés au traitement par la pegunigalsidase alfa administré en 4heures.
Le pegunigalsidase alfa (PA) est un traitement enzymatique substitutif (TES) à base d’α-galactosidase-A PEGylée approuvé pour les adultes atteints de la maladie de Fabry (MF) aux États-Unis et en ...Europe. Le PA a été étudié dans 7 essais cliniques/extensions incluant des patients atteints de la maladie de Fabry n’ayant jamais reçu de traitement enzymatique substitutif ou ayant déjà reçu un traitement enzymatique substitutif (TES-switch). La PEGylation de le PA pourrait masquer des épitopes, ce qui pourrait réduire l’incidence des réactions liées à la perfusion en modulant l’immunogénicité de le PA. Cette analyse des données regroupées des essais fournit des détails sur la survenue de réactions liées à la perfusion (RLP) chez les patients ayant subi un changement de TES et chez les patients naïfs de TES à qui l’on a administré 1mg/kg de AP toutes les deux semaines. Les effets indésirables survenus entre le moment de la perfusion et 2heures après la perfusion (RLP-2H) et jusqu’à 24heures après la perfusion (RLP-24H ; RLP-24H inclut RLP-2H) sont décrits.
Cette analyse a porté sur 111 adultes (70M :41F ; âge moyen : 43,4ans) ; parmi eux, 94 sont passés de l’agalsidase alfa (n=22, 19,8 %) ou de l’agalsidase bêta (n=72, 64,9 %) et 17 (15,3 %) n’avaient jamais reçu de TES. Chez les patients ayant changé de traitement, des cas de RLP-2H et de RLP-24H sont survenus chez 22/94 (23,4 % 35 événements ; taux (pour 100 perfusions)=0,6) et 28/94 (29,8 % 51 événements ; taux=0,8) patients, respectivement ; chez les patients naïfs de traitement, des cas de RLP-2H et de RLP-24H sont survenus chez 4/17 (23,5 % 17 événements ; taux=1,5) et 4/17 (23,5 % 20 événements ; taux=1,8) patients, respectivement. La plupart des événements étaient de gravité légère/modérée, quelle que soit l’expérience antérieure de le TES (changement de TES : 47/51 92,2 % ; naïfs de TES : 19/20 95,0 %). Quatre effets indésirables graves ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été signalés chez quatre patients (hypersensibilité de type I n=2, hypersensibilité n=1 et bronchospasme n=1), qui ont tous été résolus. La plupart des effets indésirables sont survenus au cours de la première année de traitement (changement de traitement : 40/51 78,4 % ; patients naïfs de traitement : 19/20 95,0 %).
Cette analyse a montré des RLP chez moins d’un tiers des patients atteints de MF naïfs de TES ou ayant changé de TES et traités par PA 1mg/kg. La plupart des RLP étaient de sévérité légère/modérée et se sont produites dans les 2heures suivant l’administration de le PA. Comme avec d’autres TES, les RLP ont été observées principalement au cours de la première année suivant l’instauration de le PA.
PDF
