The use of vitamin K antagonists (VKA) is challenging because of their narrow therapeutic index and a high bleeding risk. These drugs are widely prescribed for the prophylaxis and treatment of many ...thrombo-embolic disorders. The management of patients with VKA represents a public health problem according to the high number of deaths and hospitalizations in relation to hemorrhagic complications. Monitoring is required because of the large inter-individual variability. The identification of factors, in particular genetic factors, influencing the response to VKA will improve the safety of VKA treatment. In addition to demographic, clinical, biological factors and drug interactions, genetic factors can explain a large part of the inter-individual variability. The main enzyme responsible for VKA metabolism is the hepatic cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Vitamin K epoxide reductase complex subunit I (VKORC1) is a key enzyme in the vitamin K cycle and is the pharmacological target of VKA. Genetic variations affecting both CYP2C9 and VKORC1 are associated with a significant decrease in the VKA dose requirement and an increased risk of bleeding. CYP2C9 and VKORC1 genotyping may identify a subgroup of patients with an early response at the induction of VKA therapy, potentially leading to a high bleeding risk. On the opposite, rare mutations in VKORC1 can explain high dose requirement and pharmacodynamic resistance. Genotyping CYP2C9 and VKORC1 variants before treatment initiation could allow the development of dosing protocols and the identification of patients at high risk of bleeding complications.
Les antivitamines K (AVK) représentent un problème majeur de santé publique du fait de leur large utilisation et d’une marge thérapeutique étroite pouvant conduire à des accidents hémorragiques ...graves. Leur maniement est rendu délicat par l’existence d’une grande variabilité interindividuelle de la réponse au traitement. L’identification des facteurs, notamment génétiques, à l’origine de cette variabilité va permettre une meilleure utilisation des AVK avec plus de sécurité. En dehors des facteurs clinicobiologiques, démographiques et des interactions médicamenteuses, les facteurs génétiques expliquent une part importante de la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement. Les polymorphismes de deux gènes, liés au métabolisme des AVK (le cytochrome P450 2C9
CYP2C9) et à leur cible pharmacologique (la vitamine K époxyde réductase,
VKORC1), sont associés à une diminution des doses nécessaires pour atteindre l’équilibre thérapeutique et à un risque plus élevé de surdosage. À l’initiation du traitement, les individus porteurs de ces polymorphismes ont une réponse pharmacologique plus précoce qui s’accompagne d’une fréquence plus élevée de surdosage. Des mutations rares dans le gène
VKORC1 expliquent des cas de résistance aux AVK. Des modèles prédictifs de la dose à l’équilibre intégrant les facteurs démographiques, physiopathologiques et génétiques ont été validés, mais l’intérêt de leur utilisation dans la prise en charge des malades reste à démontrer. Dans l’état actuel des connaissances, le génotypage des patients à fort risque hémorragique avant l’initiation d’un traitement ou dans les cas de surdosage précoce ou d’instabilité pourrait participer à la prévention du risque hémorragique lié aux AVK.
The use of vitamin K antagonists (VKA) is challenging because of their narrow therapeutic index and a high bleeding risk. These drugs are widely prescribed for the prophylaxis and treatment of many thrombo-embolic disorders. The management of patients with VKA represents a public health problem according to the high number of deaths and hospitalizations in relation to hemorrhagic complications. Monitoring is required because of the large inter-individual variability. The identification of factors, in particular genetic factors, influencing the response to VKA will improve the safety of VKA treatment. In addition to demographic, clinical, biological factors and drug interactions, genetic factors can explain a large part of the inter-individual variability. The main enzyme responsible for VKA metabolism is the hepatic cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Vitamin K epoxide reductase complex subunit I (VKORC1) is a key enzyme in the vitamin K cycle and is the pharmacological target of VKA. Genetic variations affecting both
CYP2C9 and
VKORC1 are associated with a significant decrease in the VKA dose requirement and an increased risk of bleeding.
CYP2C9 and
VKORC1 genotyping may identify a subgroup of patients with an early response at the induction of VKA therapy, potentially leading to a high bleeding risk. On the opposite, rare mutations in
VKORC1 can explain high dose requirement and pharmacodynamic resistance. Genotyping
CYP2C9 and
VKORC1 variants before treatment initiation could allow the development of dosing protocols and the identification of patients at high risk of bleeding complications.
Plusieurs données récentes montrent que la qualité de l’anticoagulation des patients traités par les antivitamines K (AVK) n’est pas optimale en France. Le but de cette étude rétrospective était ...d’évaluer les performances de six cliniques françaises gérant les traitements par AVK, sur une période de trois ans, allant de 2009 à 2011.
Toutes les cliniques ont utilisé le même logiciel d’aide à la prescription en fonction de l’INR. Le critère principal analysé est le temps passé dans la zone thérapeutique.
La durée globale de suivi est de 2755 patient-années pour 2385 patients. Le temps passé dans la zone thérapeutique 2 à 3, qui concerne 89 % des patients, est de 73 %. Le temps passé dans la zone thérapeutique pour les deux autres zones (2,5 à 3,5 et 3 à 4,5) concernant 11 % des patients porteurs de prothèses cardiaques est inférieur (63,7 % et 68,8 % respectivement) avec un déséquilibre en faveur du temps passé au-dessous de la zone. Dans cette étude, warfarine (Coumadine®) et fluindione (Préviscan®) permettent une qualité d’équilibre équivalente. Les 1728 patients des tranches d’âges 60 à 100 ans sont mieux équilibrés que les 651 patients plus jeunes. Le pourcentage de temps passé avec un INR supérieur à 5 est extrêmement réduit, ce qui est un gage de sécurité.
Ces résultats prouvent que les cliniques des anticoagulants en France, dont le développement n’a été que peu encouragé, font aussi bien que leurs homologues à l’étranger. Il est probable que la qualité de l’anticoagulation obtenue contribue à diminuer les incidents hémorragiques ou thrombotiques liés à un déséquilibre du traitement.
Recent data show that the quality of anticoagulation evaluated in patients receiving vitamin K antagonists (VKA) is not optimal in France. The aim of this retrospective study was to estimate the performances of six French anticoagulant clinics that manage VKA treatments over a 3-year period, from 2009 to 2011.
All clinics used the same rule based software. We determined the time spent in the therapeutic range (TTR), a surrogate end-point of quality of treatment with VKA.
The overall duration of follow-up was 2755 patient-years concerning 2385 patients. The time spent in the therapeutic range 2 to 3 assigned for 89% of the patients, was 73%. On the other hand the time spent in the therapeutic range for the other two INR ranges (2.5–3.5 and 3–4.5) concerning 11% of patients with prosthetic heart valve was lower (63.7% and 68.8% respectively) with an imbalance in favour of the time below the range. In this study, warfarin (Coumadine®) and fluindione (Previscan®) allowed an equivalent quality of anticoagulation. The 1728 patients of age ranged from 60 to 100 years spent more time in TTR than the 651 younger patients. The percentage of time spent with an INR greater than 5 was extremely reduced which is a guarantee of safety.
These results prove that anticoagulant clinics in France have the same good performances as their counterparts abroad. It can be assumed that a high TTR contributes to a low incidence of both bleedings and thrombosis.
L'anémie est fréquente chez le sujet âgé de plus de 75 ans. Les mécanismes physiopathologiques de l'anémie sont identiques à ceux du sujet plus jeune et l'enquête étiologique repose sur des arbres ...diagnostiques précis. Des facteurs de risque ont été identifiés dans cette tranche d'âge
: institutionnalisation, faible niveau socioéconomique, comorbidités. Les particularités du sujet âgé tiennent en plusieurs points
: 1) plus que le taux d'hémoglobine, c'est le retentissement clinique de l'anémie et sa tolérance qui sont à prendre en compte. Cette particularité conduit souvent le gériatre, pour des taux d'hémoglobine peu abaissés, à réaliser un bilan étiologique d'anémie qui ne doit pas exclure, si nécessaire, un myélogramme
; 2) l'anémie est souvent multifactorielle, liée notamment aux différentes comorbidités et/ou aux pathologies intercurrentes aiguës avec pour conséquence dénutrition, inflammation… L'insuffisance rénale chronique et les dysthyroïdies sont également fréquentes
; 3) il existe de nombreuses anémies carentielles (fer, folates et/ou vitamine B12), dont l'origine doit être identifiée
; 4) les syndromes myélodysplasiques, hémopathies clonales, ont une prévalence probablement très sous-estimée dans cette tranche d'âge. De l'enquête étiologique découle la prise en charge du patient, notamment thérapeutique. Pour les syndromes myélodysplasiques (SMD) de bas grade, les essais thérapeutiques récents avec différentes érythropoïétines sont très encourageants.
Anemia is common in patients older than 75 years. Patho-physiologic mechanisms of anaemia are similar to that involved in younger patients even though certain mechanisms are more common in the elderly. Practical decisional algorithms have to be used for the diagnosis of anaemia. Risk factors for anaemia have been identified in this group of age: institutionalization, bad socio-economic conditions, co-morbid conditions. Particular emphasis is given to several points: 1) the clinical tolerance of anaemia is the most important feature to take into account in older patients, rather than the decline of the haemoglobin level. Even if the haemoglobin level is only slightly decreased, an evaluation of anemia should be performed by the geriatrician, including, if needed, the achievement of a bone-marrow aspiration; 2) causes of anaemia are often multiple, due to frequent co-morbid conditions and acute illnesses, associated with nutritional deficiencies, inflammation… Chronic kidney disease and dysthyroïdia are also common; 3) nutritional deficiencies (iron, folate and/or B12 deficiency) are frequent and their cause has to be identified; 4) the prevalence of myelodysplastic syndromes, which are clonal diseases, is probably underestimated in this group of age.
The objective of this study was to compare haemoglobin A(1c) (HbA(1c)) levels measured by the immunoturbidimetric assay on ci8200 Architect (Abbott Diagnostics) to those obtained by the high pressure ...liquid chromatography (HPLC) assay from Tosoh Bioscience. Firstly, we verified correlation between the two methods in 47 subjects without hemoglobin variants: the coefficient of correlation was 0.968 and the regression equation was as follows: y(Abbott) = 0.928x(Tosoh) - 0.081. We then measured HbA(1c) levels by both methods in blood samples of 23 patients with a structural hemoglobin variant (A/S, A/C or S/C). Analysis of these samples revealed significant discrepancies between results of both methods, as indicated by the higher mean value obtained by immunoturbidimetric assay when compared to HPLC assay (7.17 +/- 2.68% vs. 5.86 +/- 1.41%). Classification of patients according to the HAS (French Haute Autorité de Santé) recommendations HbA(1c) was not modified for 68% of patients with abnormal hemoglobin. However, in 32% of cases, discrepancies between the two methods may have clinical importance, which justifies the occurrence of an abnormal hemoglobin when the HbA(1c) assay is performed by the method immunoturbidimetry Abbott Diagnostics.
PDF