Nusinersen est le seul traitement autorisé dans le traitement de l’ASI-1. Dans l’essai de phase 1, l’onasemnogène abeparvovec (AVXS-101) a amélioré la survie et la fonction motrice.
Estimer les ...effets thérapeutiques de l’AVXS-101 (CL-101 ; NCT02122952) par rapport au nusinersen (ENDEAR ; NCT02193074) dans le traitement de l’ASI-1.
Le nombre nécessaire à traiter (NNT) et le risk-ratio (RR) ont été calculés avec des approches bayésiennes prenant en compte la survie, la survie sans événement (SSE, sans décès/ventilation assistée permanente), la fonction motrice (augmentation≥4 points du score du test CHOP-INTEND par rapport à la visite de référence) et les étapes de développement moteur atteintes (maintien de la tête, roulement, position assise sans aide) des études CL-101 et ENDEAR.
NNT pour prévenir un décès, SSE, amélioration de la fonction motrice, maintien de la tête, roulement, position assise sans aide (tous en faveur de l’AVXS-101) :
– 6,2 (IC à 95 %=4,1–12,2) ;
– 2,6 (2,0–3,6) ;
– 3,5 (2,6–5,3) ;
– 1,4 (1,1–1,9) ;
– 1,5 (1,1–2,5) ;
– 1,2 (1,0–1,5) ;
RR : 1,2 (1,1–1,3) ;
– 1,6 (1,4–1,9) ;
– 1,4 (1,2–1,6) ;
– 4,2 (2,6–6,7) ;
– 7,8 (3,6–17,0) ;
– 11,2 (5,1–24,5).
L’AVXS-101 peut présenter un avantage pour ce qui est de l’efficacité par rapport au nusinersen pour la survie globale, l’indépendance de la ventilation assistée permanente, la fonction motrice et les étapes de développement moteur chez les nourrissons atteints d’ASI-1.
L’AVXS-101 est une thérapie de remplacement d’un gène à dose unique, candidat prometteur en cours d’étude dans le cadre d’essais cliniques.
Les données sont limitées par le fardeau économique pour les plans de santé américains portant sur l’ASI-1, une maladie neuro-musculaire génétique menaçant le pronostic vital.
Estimation ...rétrospective du fardeau économique de l’ASI-1 à l’aide de la base de données de réclamations du plan de santé « PharMetrics Plus » de QuintilesIMS.
Les nourrissons présentant les codes ICD-9 de l’ASI-1 âgés de≤1 an ont été classés comme ASI-1 (n=119) et comparés (1 :1) à un échantillon aléatoire de nourrissons par âge, sexe, années d’indice et score de comorbidités de Charlson (CCI). L’utilisation des ressources médicales et les coûts engagés entre 02/2011 et 11/2016 lors de la période post-indice/de suivi ont été comparés.
Plus de patients ont émis≥1 réclamation toutes causes confondues concernant l’utilisation des ressources médicales par rapport au groupe contrôle (98,3 % contre 54,6 %, p<0,0001). L’utilisation moyenne des ressources médicales/patient/mois, et les coûts étaient supérieurs pour les patients : pharmacie (1,43 prescription contre 0,37 ; 371$, 20$), patients ambulatoires (14,10 services contre 2,17 ; 4 192$, 232$), et patients hospitalisés (0,23 admission contre 0,003 ; 22 500$, 22$) (tous, p<0,0001).
Les études évaluant l’utilisation des ressources médicales et le fardeau économique associé sont importantes pour comparer les dépenses de soins médicaux du traitement symptomatique actuel aux coûts des traitements futurs.
Le fardeau économique de l’ASI-1 est substantiel. Les traitements qui modifient l’évolution naturelle précoce de la maladie pourraient réduire les coûts à long terme.
ABSTRACT
Introduction: The purpose of this study was to measure and analyze motor unit number estimation (MUNE) values longitudinally in spinal muscular atrophy (SMA). Methods: Sixty‐two children ...with SMA types 2 and 3 were observed prospectively for up to 42 months. Longitudinal electrophysiological data were collected, including compound motor action potential (CMAP), single motor unit action potential (SMUP), and MUNE. Results: Significant motor neuron loss and compensatory collateral reinnervation were noted at baseline. Over time, there was a significant mean increase in MUNE (4.92 units/year, P = 0.009), a mean decrease in SMUP amplitude (−6.32 μV/year, P = 0.10), and stable CMAP amplitude. Conclusions: The unexpected longitudinal results differ from findings in amyotrophic lateral sclerosis studies, perhaps indicating that compensatory processes in SMA involve new motor unit development. A better understanding of the mechanisms of motor unit decline and compensation in SMA is important for assessing novel therapeutic strategies and for providing key insights into disease pathophysiology. Muscle Nerve 49: 636–644, 2014
Changes in thigh muscle volume over 6 months were assessed using magnetic resonance imaging in 11 subjects aged 6 to 47 years with spinal muscular atrophy (4 type 2 and 7 type 3; 4 ambulatory and 3 ...nonambulatory). Muscle volume with normal and abnormal signal was measured using blinded, semiautomated analysis of reconstructed data. Volumes at baseline and 6 months were correlated with clinical function at each epoch. There was minimal increase in normal (0.3 ± 1.4 mL/cm) and total (0.1 ± 1.3 mL/cm) muscle. Muscle volume correlated closely with clinical function. Minimal interval change in muscle volume is consistent with the established clinical history of minimal disease progression over intervals shorter than 1 year. Relative constancy of muscle volume estimation and correlation with established functional measures suggest a role for segmental magnetic resonance imaging as a biomarker of treatment effect in future therapeutic trials.
L’onasemnogène abeparvovec (AVXS-101) traite la cause sous-jacente de l’ASI (perte gène SMN pour survival of motor neuron SMN) et améliore les résultats chez des patients atteints d’ASI-1 ...(NCT02122952).
Rapporter le plan expérimental et les données démographiques de l’étude SPR1NT, une étude de phase 3 (NCT03505099) évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’AVXS-101 chez des nouveau-nés pré-symptomatiques.
Une étude multicentrique, en ouvert, à bras unique, incluant≥27 patients atteints d’ASI (2–3 copies de SMN2 2x-3xSMN2, pré-symptomatiques,≤6semaines. Les patients reçoivent une perfusion unique d’AVXS-101 (dose thérapeutique proposée : 1,1×10e14vg/kg). La sécurité d’emploi et l’efficacité sont évaluées jusqu’à la fin de l’étude (2xSMN2, 18 mois ; 3xSMN2, 24 mois). Résultats principaux : la position assise indépendante pendant≥30 secondes (2xSMN2), debout sans soutien (3xSMN2).
En août 2018, 3 nourrissons atteints d’ASI-1 pré-symptomatique (sexe féminin : deux, sexe masculin : un) avec 2xSMN2 ayant reçu l’AVXS-101 à≤33jours de vie. L’un a été diagnostiqué en prénatal et les deux autres en postnatal, les jours 1 et 9 de vie. Les paramètres recueillis lors de la visite de référence concernant l’administration de dose, dont le poids, la fonction motrice (CHOP-INTEND, Bayley-III) et les titres d’anticorps anti-AAV9, seront présentés.
L’intervention thérapeutique précoce est essentielle pour interrompre la perte des neurones moteurs, pour améliorer la fonction motrice et pour atteindre les étapes de développement de la fonction motrice.
L’étude de phase 3 SPR1NT portant sur l’AVXS-101 étudie l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une perfusion unique d’AVXS-101 administrée par voie intra-veineuse à des patients atteints d’ASI.
As part of a natural history study of giant axonal neuropathy, we hypothesized that the Friedreich Ataxia Rating Scale and the Gross Motor Function Measure would show a significant change over 6 ...months, reflecting subjects’ decline in motor function. The Friedreich Ataxia Rating Scale was performed on 11 subjects and the Gross Motor Function Measure was performed on 10 subjects twice with a six-month interval. A paired two-tailed t-test was used to assess the difference in each subject’s score. Significant changes were found over six months of 11.7 ± 11.0 (P = 0.006) for the Friedreich Ataxia Rating Scale and –10.0 ± 13.5 (P = 0.043) for the Gross Motor Function Measure, reflecting subjects’ decline in motor function on examination and by report. These standardized assessments of clinical function are the first to be validated in giant axonal neuropathy and will be used in an upcoming gene therapy clinical trial.
Weakness and fatigue are captured by the 6-minute walk test, but the relationship between these symptoms is uncertain. Comparison across neuromuscular diseases has not been examined. A cohort study ...of 114 patients with spinal muscular atrophy, Duchenne/Becker muscular dystrophy, myasthenia gravis, and energy failure syndromes were included. Percent-predicted distance on the 6-minute walk test was computed from normative values to determine weakness. Fatigue was determined by the decrement in distance from the first to sixth minute. Weakness was seen across all groups (61.9%) but significant fatigue was seen only in spinal muscular atrophy (21.0%). Other groups showed little fatigue. Correlation between weakness and fatigue was significant only in spinal muscular atrophy (R = –0.71; P < .001). Longitudinally, distance walked declined only in Duchenne/Becker muscular dystrophy. In spinal muscular atrophy, weakness did not change, but fatigue increased significantly. These findings suggest independent mechanisms underlying weakness and fatigue in diverse neuromuscular conditions.
Spinal muscular atrophy (SMA), a potentially devastating disease marked by progressive weakness and muscle atrophy resulting from the dysfunction and loss of motor neurons of the spinal cord, has ...emerged in recent years as an attractive target for therapeutic intervention. Caused by a homozygous mutation to the Survival of Motor Neurons 1 (SMN1) gene on chromosome 5q, the severity of the clinical phenotype in SMA is modulated by the function of a related protein, Survival of Motor Neurons 2 (SMN2). SMN2 predominantly produces an unstable SMN transcript lacking exon 7; only about 10% of the transcription product produces a full-length, functional SMN protein. Several therapeutic strategies have targeted this gene with the goal of producing increased full-length SMN transcript, thereby modifying the underlying mechanism. Drugs that have increased SMN2 function, in vitro, are now explored for potential therapeutic benefit in this disease. Alternative approaches, including neuroprotective, muscle anabolic, gene and cell replacement strategies, also hold promise. The recent advances in preclinical research and the development of a wider range of animal models for SMA continue to provide cautious optimism that effective treatments for SMA will eventually emerge.
Abstract Giant Axonal Neuropathy is a pediatric neurodegenerative disorder caused by autosomal recessive mutations in the GAN gene on chromosome 16q24.1. Mutations in the GAN gene lead to functional ...impairment of the cytoskeletal protein gigaxonin and a generalized disorder of intermediate filaments, including neurofilaments in axons. Tightly curled hair is a common but not universal feature of Giant Axonal Neuropathy. The pathogenesis of curly hair is unknown, although disruption of keratin architecture is thought to play a role. As part of a broader natural history study of Giant Axonal Neuropathy, we found that the absence of curly hair is correlated with superior motor function ( p = 0.013) when controlling for age, as measured by the Gross Motor Function Measure. Theoretically, higher levels of functional gigaxonin protein or compensatory mechanisms could produce fewer abnormalities of neurofilaments and keratin, accounting for this phenotype. We suggest that straight-haired patients with Giant Axonal Neuropathy are potentially underdiagnosed due to their divergence from the classic phenotype of the disease. Due to their non-specific features of an axonal neuropathy, these patients may be misdiagnosed with Charcot–Marie–Tooth Disease type 2. Genetic testing for Giant Axonal Neuropathy should be considered in relevant cases of Charcot–Marie–Tooth Disease type 2.
Fifteen children with spinal muscular atrophy type 1 received gene-replacement therapy with a single dose of adeno-associated virus containing SMN. In marked contrast to well-characterized historical ...cohorts, all the patients survived at least 20 months and most reached motor milestones.
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