Résumé: Le tissu adipeux blanc est composé d’adipocytes matures, de cellules précurseurs (les pré-adipocytes), de cellules endothéliales, de macrophages et d’autres cellules immunitaires. Le ...phénotype, la quantité et la biologie de chaque composant du tissu adipeux sont profondément modifiés dans l’obésité humaine. L’inflammation de bas grade à la fois aux niveaux local et systémique caractérise l’obésité et semble avoir un rôle clé dans les comorbidités métaboliques et vasculaires liées à cette pathologie. Par ailleurs, un nouveau concept d’accumulation de matrice extracellulaire (MEC) dans le tissu adipeux a été récemment proposé. L’intégrité de la MEC est essentielle pour le bon développement du tissu adipeux dans un contexte physiologique. Il serait essentiel de comprendre la contribution des modifications de la MEC et les conséquences de dépôts fibreux dans des conditions pathologiques. Au cours de l’obésité morbide, la quantité de fibrose du tissu adipeux sous-cutané semble être prédictive de la perte de masse grasse induite par la chirurgie.
Abstract: White adipose tissue is composed of mature adipocytes, precursors (preadipocytes), endothelial cells, macrophages and other immune cells. The phenotype, amount and biology of each adipose tissue component are profoundly altered in human obesity. Low-grade inflammation both at the local and systemic levels characterizes obesity and appears to have a key role in mediating the consequence of increase adipose tissue mass on metabolic and vascular comorbidities. Moreover, a new concept of accumulation of extracellular matrix (ECM) components in adipose tissue has been recently proposed. Integrity of the ECM is essential for the proper development of adipose tissue in a physiological context. In pathologic conditions, more knowledge is nevertheless necessary to understand the contribution of ECM modifications and the consequence of fibrous depots. Observations in morbidly obese subjects suggest that the amount of fibrosis might hamper fat mass loss induced by surgery.
Introduction Le Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) est une hormone peptidique sécrétée par les cellules L entéroendocrines qui amplifie la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Les taux circulants ...de GLP-1 sont habituellement diminués en cas d’obésité. Nous avons étudié le fonctionnement des cellules L entéroendocrines chez le sujet obèse morbide et chez la souris nourrie avec un régime hyperlipidique. Patients et méthodes Les cellules L de 75 échantillons de jéjunum de sujets obèses morbides obtenus lors de chirurgie bariatrique (Roux-en-Y), ont été quantifiés par immunofluorescence. Leur nombre a été corrélé aux différents paramètres métaboliques des sujets, avant et après chirurgie. Des souris C57BL6/J ont reçu, pendant 8 semaines, une alimentation standard ou hyperlipidique (4 % et 34 % en lipides, respectivement). Les cellules entéroendocrines ont été quantifiées par cytométrie en flux, les taux plasmatiques d’hormones ont été déterminés par Multiplex et l’expression de facteurs de transcription a été mesurée par Q-PCR. Résultats Parmi les sujets obèses, ceux ayant une alimentation favorisant les lipides au détriment des glucides, ont un nombre plus élevé de cellules L. En revanche, aucun lien n’a pu être établi entre le nombre de cellules L et les taux plasmatiques de GLP-1. Chez la souris, dès 2 semaines de régime hyperlipidique, le nombre de cellules L est plus élevé, à la fois dans l’intestin proximal et distal. La sécrétion de GLP-1 en réponse au glucose est également augmentée ainsi que l’expression de facteurs de transcription impliqués dans la différenciation entéroendocrine en aval de la Neurogénine 3. Conclusion Chez l’homme et la souris une alimentation riche en lipides conduit à une augmentation du nombre de cellules L. En revanche, les conséquences sur la sécrétion de GLP-1 diffèrent, conduisant à s’interroger sur l’importance de la durée de l’obésité dans la mise en place des adaptations métaboliques.
Introduction L’obésité altère la fonction de nombreux organes y compris de l’intestin. Ainsi, nous avons montré que l’absorption des sucres est altérée par la résistance à l’insuline et le diabète ...des sujets obèses. Dans plusieurs tissus dont le tissu adipeux, la résistance à l’insuline est associée à une infiltration de cellules immunitaires. Notre objectif a été d’évaluer ces aspects dans l’intestin de sujets obèses morbides. Patients et méthodes Des échantillons jéjunaux ont été prélevés au cours d’un bypass gastrique chez 111 sujets obèses (OB) (IMC = 48 kg/m2 âge = 42 ans) et chez 15 sujets contrôles (C) (IMC = 23 kg/m2 âge = 59 ans). La distribution et le phénotype (n = 10 OB et 8 C) des lymphocytes T intraépithéliaux et de la lamina propria ainsi que l’expression de marqueurs (ZO-1 et occludine) protéiques de jonctions serrées épithéliales ont été déterminés par immunohistochimie/fluorescence et/ou par cytométrie en flux. La sécrétion de cytokines a été dosée par ELISA. Nous avons recherché des associations statistiques entre les paramètres biocliniques et l’accumulation des lymphocytes dans le groupe OB. Résultats Dans le groupe OB, le nombre et la proportion de lymphocytes intraépithéliaux T CD8+ exprimant un phénotype mémoire (CD45RA-) sont augmentés par rapport au groupe C (OB = 96 % vs C = 74 %) variant de 1 à 5 fois selon les sujets obeses. ZO-1 et occludine diminuent de 80 % dans le groupe OB suggérant une diminution de la fonction de barrière intestinale. Nous observons des associations statistiques entre le nombre de lymphocytes intraépithéliaux et la consommation accrue de lipides ainsi qu’avec les taux sériques de leptine et cholestérol. Conclusion Ces travaux montrent des altérations de l’état immunitaire de l’intestin et des modifications de l’état de la barrière intestinale susceptibles d’impacter le métabolisme des sujets obèses.
Introduction Chez les rongeurs, la localisation entérocytaire du transporteur de glucose et de fructose GLUT2 est régulée par les sucres alimentaires et l’insuline et altérée dans le diabète et la ...résistance à l’insuline. La glycosylation par la MGAT4 est connue pour contrôler l’addressage à la membrane plasmique de GLUT2 et GLUT1 dans les cellules β-pancréatiques. Néanmoins, les compartiments intracellulaires contenant GLUT2 et GLUT5 restent mal connus en particulier dans l’intestin humain. Matériels et méthodes Le tissu jéjunal de 62 sujets obèses (IMC ≥ 40 kg m−2 ) a été prélevé au cours d’une chirurgie bariatrique. Les localisations cellulaires ont été analysées en immnofluorescence avec un microscope confocal utilisant des anticorps anti-GLUT2, – GLUT5 et – compartiments endosomaux (EEA1, early – et Lamp1, late-endosome), du réticulum (BIP, PDI) et du Golgi (MGAT4a, Glycosyl transferase IV). Des corrélations avec le phénotype et les habitudes alimentaires des sujets obèses ont été établies. En parallèle, des souris ont été soumises à un régime riche en graisses. Résultats Chez les sujets obèses, GLUT2 et GLUT5 sont majoritairement localisés dans les membranes plasmiques, apicales et basolatérales des entérocytes. De plus, 39 % des sujets présentent une accumulation supranucléaire de GLUT2, colocalisant avec EEA1, marqueur des endosomes. La localisation endosomale des transporteurs de GLUT2 et GLUT5 n’est observée que chez les sujets dont le régime est riche en graisse et pauvre en sucres. Elle est associée à une moindre expression de la MGAT4a, enzyme de glycosylation. Chez les souris nourries avec un régime gras sans sucres, nous montrons une séquestration endosomale de GLUT2 soulignant le rôle du régime gras dans ce mécanisme. Conclusion La séquestration endosomale de GLUT2 et GLUT5 serait une adaptation intestinale à un régime riche en graisse et pauvre en sucre en lien avec l’altération de la glycosylation des GLUT.
Childhood obesity is a major public health problem. Low-grade inflammation, a hallmark characterizing adult obesity, may be a pivotal mechanism linking obesity to its numerous systemic complications, ...with adipose tissue depots secreting and producing inflammatory mediators and visceral fat displaying an increased inflammatory profile. While knowledge is relatively scarce regarding the importance of the adipose tissue inflammation process in children, identifying its contribution in childhood obesity and the associated influences of age, sex, weight status, growth, and adipose depot phenotypes are crucial for understanding physiopathology and implementing early intervention strategies. We review the latest research linking obesity and inflammation in childhood focusing on serum inflammatory markers and the effectiveness of lifestyle interventions in improving systemic inflammation. Generally, there are significant correlations between body mass index and increased c-reactive protein and decreased adiponectin levels in children; these levels tend to be improved in interventions resulting in ~5% weight loss, regardless of the type or length of intervention. There is a need for further research measuring other inflammatory mediators (e.g. tumour necrosis factor (TNF)-α, IL-6, IL-8) and histological studies examining immune cell infiltration in adipose tissue depots in obese children.
Introduction Le tissu adipeux viscéral, dont on sait qu’il participe à la genèse des maladies métaboliques, est infiltré par des macrophages dont le nombre est deux fois plus important que dans le ...tissu sous-cutané. Ces macrophages pourraient faire le lien avec les co-morbidités de l’obésité. Le phénotype des macrophages qui varie en fonction de l’environnement nutritionnel est peu connu chez l’homme. Notre objectif était de caractériser le phénotype des macrophages avant et après chirurgie bariatrique et d’établir un lien avec le profil lipidique athérogène. Patients et méthodes Trente-six patients (IMC = 44 ± 6 kg/m2 ) ont bénéficié d’un by-pass gastrique à T0 et suivi à 3 mois. Le profil lipidique des sous fractions HDL (obtenu par ultracentrifugation et dialyse), puis la capacité des HDL à réaliser l’efflux cellulaire de cholestérol ont été mesurés. Le phénotype (M1/ M2) des macrophages a été déterminé par immuno-histochimie sur des biopsies de tissu adipeux viscéral (TAV) à T0 et sous-cutané (TASC) à T0 et 3M dans un sous-groupe de 16 patients. Résultats Le by-pass entraîne une perte de poids de 15 % (p < 0,01). Les macrophages du TAV présentent un phénotype pro inflammatoire. Il existe une variation significative de phénotype des macrophages du TASC d’un état pro inflammatoire à T0, à un état anti-inflammatoire à T3M évoquant un “ switch ” phénotypique M1/M2. Nous observons une augmentation quantitative des particules HDL de grande taille (de 18 %, p < 0,01) et une amélioration qualitative (de 25 %, p < 0,0015) de ces particules à réaliser l’efflux cellulaire de cholestérol. De façon originale, l’amélioration des capacités d’efflux des particules HDL est corrélée positivement à l’acquisition d’un profil anti-inflammatoire par les macrophages du tissu adipeux (r2 ; = 0,35, p = 0,013). Discussion La littérature et nos résultats nous conduisent à penser que ce sont les variations pondérales et non le poids qui influencent le phénotype des macrophages. Conclusion Nous obtenons une variation de phénotype des macrophages du tissu adipeux après la perte de poids, en relation avec l’amélioration clinique et métabolique des patients après la chirurgie bariatrique.
Adipose tissue fibrosis is a relatively new notion and its relationship with visceral obesity and cardiometabolic alterations remains unclear, particularly in moderate obesity.
Our objective was to ...examine if total and pericellular collagen accumulation are relevant for the pathophysiology of visceral obesity and related cardiometabolic risk.
Surgical omental (OM) and subcutaneous (SC) fat samples were obtained in 56 women (age: 47.2±5.8 years; body mass index (BMI): 27.1±4.4 kg/m
). Body composition and fat distribution were measured by dual-energy X-ray absorptiometry and computed tomography, respectively. Total and pericellular collagen were measured using picrosirius red staining. CD68+ cells (total macrophages) and CD163+ cells (M2-macrophages) were identified using immunohistochemistry.
We found that only pericellular collagen percentage, especially in OM fat, was associated with higher BMI, body fat mass and adipose tissue areas as well as lower radiologic attenuation of visceral adipose tissue and altered cardiometabolic risk variables. Strong correlations between peri-adipocyte collagen percentage and total or M2-macrophage percentages were observed in both depots. Total collagen percentage in either compartment was not related to adiposity, fat distribution or cardiometabolic risk.
As opposed to whole tissue-based assessments of adipose tissue fibrosis, collagen deposition around the adipocyte, especially in the OM fat compartment is related to total and regional adiposity as well as altered cardiometabolic risk profile.
Introduction L’ostéopontine (OPN) joue un rôle important dans le développement de l’insulinorésistance et des complications hépatiques dans les modèles murins. Le but de l’étude était de déterminer ...le profil d’expression d’OPN et de son récepteur CD44 chez les patients obèses en fonction de l’insulinorésistance et de la stéatose hépatique. Patients et méthodes L’expression d’OPN et CD44 a été étudiée par PCR quantitative en temps réel chez 52 patients obèses morbides. Les études in vitro ont été réalisées sur des cellules HepG2. Résultats L’expression hépatique d’OPN et CD44 est positivement corrélée à la stéatose hépatique et à l’insulinorésistance (HOMA-IR) chez les patients obèses. Cette augmentation de l’expression d’OPN pourrait être due à la stéatose car l’accumulation de triglycérides dans les cellules HepG2 stimule l’expression d’OPN. En revanche, l’expression d’OPN dans le tissu adipeux (TA) est augmentée de façon indépendante de l’insulinorésistance et de la stéatose hépatique. L’expression d’OPN dans le TA est corrélée à l’infiltration des macrophages et ces deux phénomènes sont reversés par la perte de poids deux ans après chirurgie bariatrique. Le taux circulant d’OPN est augmenté chez les patients obèses mais n’est pas corrélé à la stéatose hépatique et l’OPN semble ne pas être sécrétée par le TA. Par contre, la perte de poids un an après une chirurgie bariatrique s’accompagne d’un doublement du taux circulant d’OPN. Conclusion Ces résultats indiquent que la faible élévation du taux circulant d’OPN chez les patients obèses ne reflète pas la forte induction de son expression dans le foie et le TA, suggérant un effet local de l’OPN. Dans le TA, l’OPN pourrait favoriser l’infiltration des macrophages et, dans le foie, l’augmentation de son expression au cours de la stéatose pourrait participer à la progression des complications hépatiques.
Introduction Le tissu adipeux (TA) des sujets obèses est caractérisé par une infiltration macrophagique et une modification du profil d’expression génique et sécrétoire des adipocytes. Précédemment, ...notre équipe a montré que la protéine de l’inflammation Sérum Amyloid A (SAA) est produite par l’adipocyte dans le TA des sujets obèses. Son rôle n’est cependant pas défini. Notre hypothèse est que la SAA adipocytaire puisse être liée aux caractéristiques pathologiques du TA chez le sujet obèse. Patients et méthodes Nous avons étudié chez 37 sujets obèses (BMI = 49,3 ± 1,5 kg/m2 ), l’expression génique et protéique des SAAs au sein des 3 territoires du TA : sous cutané sus-fascial, s/c sous-fascial et omental. Nous avons analysé les relations avec le pourcentage de macrophages et avec les gènes co-exprimés afin d’identifier des classes fonctionnelles de gènes co-régulés avec la SAA. Résultats Le pourcentage d’adipocytes exprimant la SAA est supérieur dans le TA s/c sus-fascial (11 ± 1, vs 8 ± 1 et 6 ± 1) à celui des TA s/c sous-fascial et omental. Dans les trois territoires, il est significativement corrélé à la taille adipocytaire. Dans le TA sous cutané sus-fascial, ce pourcentage est évalué à 2,4 % pour les adipocytes dont la taille est inférieure à 60 μm et à 9,4 % pour les adipocytes hypertrophiques (>90 μm). Il est également corrélé avec le % de macrophages (R = 0,5, p = 9.10−.4 ). L’analyse transcriptomique par puces à cDNA a montré que le gène ABCA1, transporteur cellulaire impliqué dans l’efflux de cholestérol, est co-exprimé avec le gène SAA. Dans un sous-groupe de 20 sujets, il existe une corrélation entre l’expression protéique d’ABCA1 et de SAA (R = 0,7, p = 3.10−.4 ). Conclusion Ce travail suggère une action localisée de la SAA dans le TA sous cutané sus facial, notamment dans les adipocytes hypertrophiques, et plus particulièrement un rôle dans l’efflux de cholestérol adipocytaire.
PDF