Adult patients with adrenoleukodystrophy have a poor prognosis owing to development of adrenomyeloneuropathy. Additionally, a large proportion of patients with adrenomyeloneuropathy develop ...life-threatening progressive cerebral adrenoleukodystrophy. Leriglitazone is a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist that regulates expression of key genes that contribute to neuroinflammatory and neurodegenerative processes implicated in adrenoleukodystrophy disease progression. We aimed to assess the effect of leriglitazone on clinical, imaging, and biochemical markers of disease progression in adults with adrenomyeloneuropathy.
ADVANCE was a 96-week, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2–3 trial done at ten hospitals in France, Germany, Hungary, Italy, the Netherlands, Spain, the UK, and the USA. Ambulatory men aged 18–65 years with adrenomyeloneuropathy without gadolinium enhancing lesions suggestive of progressive cerebral adrenoleukodystrophy were randomly assigned (2:1 without stratification) to receive daily oral suspensions of leriglitazone (150 mg starting dose; between baseline and week 12, doses were increased or decreased to achieve plasma concentrations of 200 μg·h/mL SD 20%) or placebo by means of an interactive response system and a computer-generated sequence. Investigators and patients were masked to group assignment. The primary efficacy endpoint was change from baseline in the Six-Minute Walk Test distance at week 96, analysed in the full-analysis set by means of a mixed model for repeated measures with restricted maximum likelihood and baseline value as a covariate. Adverse events were also assessed in the full-analysis set. This study was registered with ClinicalTrials.gov, NCT03231878; the primary study is complete; patients had the option to continue treatment in an open-label extension, which is ongoing.
Between Dec 8, 2017, and Oct 16, 2018, of 136 patients screened, 116 were randomly assigned; 62 81% of 77 patients receiving leriglitazone and 34 87% of 39 receiving placebo completed treatment. There was no between-group difference in the primary endpoint (mean SD change from baseline leriglitazone: –27·7 41·4 m; placebo: –30·3 60·5 m; least-squares mean difference –1·2 m; 95% CI –22·6 to 20·2; p=0·91). The most common treatment emergent adverse events in both the leriglitazone and placebo groups were weight gain (54 70% of 77 vs nine 23% of 39 patients, respectively) and peripheral oedema (49 64% of 77 vs seven 18% of 39). There were no deaths. Serious treatment-emergent adverse events occurred in 14 (18%) of 77 patients receiving leriglitazone and ten (26%) of 39 patients receiving placebo. The most common serious treatment emergent adverse event, clinically progressive cerebral adrenoleukodystrophy, occurred in six 5% of 116 patients, all of whom were in the placebo group.
The primary endpoint was not met, but leriglitazone was generally well tolerated and rates of adverse events were in line with the expected safety profile for this drug class. The finding that cerebral adrenoleukodystrophy, a life-threatening event for patients with adrenomyeloneuropathy, occurred only in patients in the placebo group supports further investigation of whether leriglitazone might slow the progression of cerebral adrenoleukodystrophy.
Minoryx Therapeutics.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine vergleichende Analyse der Hand- und Armfunktion von gesunden rechtshändigen alten und jungen Personen vorgenommen und dabei insbesondere der modulare Aufbau von ...Greifmustern analysiert. Es wurden vier Handfunktionstests durchgeführt: eine Tapping-Aufgabe an einer Computertastatur, eine Handkraftmessung mit dem Martin-Vigori-meter, der Jebsen-Taylor Test of Hand Function und eine standardisierte Greifaufgabe nach vier Greifobjekten (Münze, Kronkorken, kleine Dose, große Dose) mit Aufzeichnung der Handbewe-gungen mit einem Sensorhandschuh (Wü-Glove) und der Armbewegungen mit ultraschallemittierenden Markern. Die Auswertung der Greifaufgabe erfolgte zum einen nach kinematischen Aspekten (Dauer, maximale Geschwindigkeit, maximale Beschleunigung), zum anderen wurde mittels Hauptkomponentenanalyse der modulare Aufbau von Greifmustern untersucht und mittels Ähnlichkeitsanalysen (u.a. Mahalanobis-Distanz) die Finger- und Armkonfigurationen bei Objektkontakt verglichen. Daten von 66 Probanden wurden ausgewertet. Vollständige Datensätze lagen von 10 jungen (20-33 J.) und 10 alten (61-85 J.) Probanden vor. Junge Probanden zeigten erwartungsgemäß eine größere Handkraft und Fingerschnelligkeit und eine bessere Leistung im Jebsen-Taylor Test of Hand Function. Die Greifmuster der älteren Probanden waren verglichen mit den jungen Probanden interindividuell variabler, gleichzeitig aber ökonomischer organisiert. Diese ökonomischere Organisation kann als Folge impliziter Lernprozesse bei individuell unterschiedlichen Greiferfahrungen in Abhängigkeit des Alters gedeutet werden. Zunehmendes Lebensalter muss somit nicht nur mit einer Abnahme motorischer Funktionen verbunden sein, sondern kann auch positive Auswirkungen auf die Steuerung der Handfunktion in Form einer Optimierung von Greifmustern durch implizite Expertise haben.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine vergleichende Analyse der Hand- und Armfunktion von gesunden rechtshändigen alten und jungen Personen vorgenommen und dabei insbesondere der modulare Aufbau von ...Greifmustern analysiert. Es wurden vier Handfunktionstests durchgeführt: eine Tapping-Aufgabe an einer Computertastatur, eine Handkraftmessung mit dem Martin-Vigori-meter, der Jebsen-Taylor Test of Hand Function und eine standardisierte Greifaufgabe nach vier Greifobjekten (Münze, Kronkorken, kleine Dose, große Dose) mit Aufzeichnung der Handbewe-gungen mit einem Sensorhandschuh (Wü-Glove) und der Armbewegungen mit ultraschallemittierenden Markern. Die Auswertung der Greifaufgabe erfolgte zum einen nach kinematischen Aspekten (Dauer, maximale Geschwindigkeit, maximale Beschleunigung), zum anderen wurde mittels Hauptkomponentenanalyse der modulare Aufbau von Greifmustern untersucht und mittels Ähnlichkeitsanalysen (u.a. Mahalanobis-Distanz) die Finger- und Armkonfigurationen bei Objektkontakt verglichen. Daten von 66 Probanden wurden ausgewertet. Vollständige Datensätze lagen von 10 jungen (20-33 J.) und 10 alten (61-85 J.) Probanden vor. Junge Probanden zeigten erwartungsgemäß eine größere Handkraft und Fingerschnelligkeit und eine bessere Leistung im Jebsen-Taylor Test of Hand Function. Die Greifmuster der älteren Probanden waren verglichen mit den jungen Probanden interindividuell variabler, gleichzeitig aber ökonomischer organisiert. Diese ökonomischere Organisation kann als Folge impliziter Lernprozesse bei individuell unterschiedlichen Greiferfahrungen in Abhängigkeit des Alters gedeutet werden. Zunehmendes Lebensalter muss somit nicht nur mit einer Abnahme motorischer Funktionen verbunden sein, sondern kann auch positive Auswirkungen auf die Steuerung der Handfunktion in Form einer Optimierung von Greifmustern durch implizite Expertise haben.
