Uvod: Precizna medicina obuhvaća metode liječenja usmjerene prema potrebama individualnog bolesnika na osnovi genskih karakteristika, biomarkera, fenotipa ili psihosocijalnih karakteristika uz ...prilagođavanje medicinskih postupaka individualnim karakteristikama svakog bolesnika. Diskusija: Za uspješnost i učinkovitost precizne medicine postoji potreba za klasifikacijom bolesnika na osnovi podložnosti određenoj bolesti ili na osnovi odgovora na liječenje, čime se omogućava usmjeravanje preventivnih ili terapijskih intervencija za one koji će imati najveću korist. U neuropedijatriji precizna medicina zauzela je najčvršće mjesto u epilepsijama, a primjena
se nalazi i u neuromišićnim i drugim bolestima. Sudjelujući u studijama i prikupljajući multidimenzionalne podatke o našim bolesnicima pomičemo granice precizne medicine kako bi sljedeće generacije ovaj novi koncept mogle još bolje definirati i upotrijebiti za veći broj bolesnika. Zaključak: Pred nama je još uvijek dug put do integracije precizne medicine u kliničku praksu. Visoka cijena liječenja, precizne informacije o riziku i koristi liječenja kao i konsenzus o standardizaciji evaluacije učinkovitosti pojedinog dijagnostičkog postupka ili metode liječenja još stoje kao neostvareni ciljevi precizne medicine prema kojima moramo težiti.
Statini i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) učestalo se propisuju, pa i kao konkomitantna terapija. Postoji značajna interindividualna razlika u osjetljivosti na njihove najčešće nuspojave. ...Rizični čimbenici za razvoj nuspojava tih lijekova mogu biti povezani s lijekom i pacijentom ili s vanjskim čimbenicima. Polifarmacija je česta u kroničnih bolesnika i povećava rizik od razvoja interakcija lijekova. Istodobna primjena lijekovima koji inhibiraju CYP, UGT, ABC i / ili SLC prijenosnike lijekova (ABCB1, ABCG2 i OATP1B1) povezana je s produljenjem bioraspoloživosti lijekova, što rezultira povećanim rizikom od razvoja nuspojava. S tim u vezi, predstavljamo slučaj 46-godišnje žene koja je tijekom dvije godine doživjela akutno oštećenje bubrega i jetre, kao i mialgiju, dok je uzimala diklofenak, atorvastatin, fiksnu kombinaciju simvastatina / fenofibrata istovremeno s nekoliko drugih lijekova, uključujući pantoprazol i furosemid. Analiza dobivenih farmakogenetičkih rezultata te pregled dosadašnjeg znanja u tom području upućuju na zaključke da interakcije lijek-lijekgen mogu produljiti bioraspoloživost primijenjenih lijekova. Mehanizam se argumentirano temelji na sporijoj sposobnosti detoksikacije i smanjenoj eliminaciji putem jetre i bubrega, što rezultira toksičnošću za više organa. Jednako tako, prikazuje se važnost polimorfizama CYP u biotransformaciji endogenih supstrata poput arahidonske kiseline i u njihovoj modulacijskoj ulozi u patofiziološkim procesima. Danas postoje prilično značajni znanstveni dokazi o određenim farmakogenetičkim spoznajama koji rezultiraju povećanim rizikom od razvoja nuspojava za spomenute lijekove, no unatoč tomu, farmakogenetička analiza prije uvođenja lijekova u terapiju još nije uvedena u redovitu kliničku praksu.
Uridine diphosphate glucuronosyltransferase-2B7 (UGT2B7), enzyme responsible for the elimination of a number of xenobiotics through glucuronidation, is expressed in the gut, kidneys, intestines, and ...brain. However, data on the frequency of
polymorphisms in the Croatian population are limited. The aim of this study was to assess the frequency of the
(rs7668258) polymorphism in the Croatian population and to compare it with reported frequencies in other populations. This polymorphism is in complete linkage disequilibrium with the
c.
(
, rs7439366) variant, which is important in clinical medicine. The study reports data of 501 participants from University Hospital Centre Zagreb. All data were collected and analysed retrospectively. Genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction (PCR) using the TaqMan
Drug Metabolism Genotyping Assay for
(rs7668258). We found that 120 (23.95 %) participants were carriers of the
.-
genotype and 255 (50.9 %) were heterozygous carriers (
.-
), while 126 (25.15 %) were homozygous carriers of the variant allele (
.-
). The frequency of the variant
.-
allele in this study was T=0.506. The frequency of the
.-
allelic variants and genotypes in the Croatian population is similar to other European populations.
The enzymes of the cytochrome P450 superfamily play a critical role in phase I drug metabolism. Among them, CYP2C9 and CYP2C19 are clinically important, as they can mediate severe toxicity, therapy ...failure, and increased susceptibility to cancer and other diseases caused by chemicals. The aim of this study was to determine the prevalence of pharmacologically most important allelic variants of the
and
genes in the general population of the Republic of Srpska (Bosnia and Herzegovina) and to compare them with other populations. For this purpose we determined the genotype profile and allele frequency of 216 randomly selected healthy volunteers using real-time polymerase chain reaction (RT-PCR). The prevalence of the
and
alleles was 13.6 and 7.4 %, respectively. Based on these frequencies, of the 216 participants four (1.86 %) were predicted to be poor metabolisers, 78 (36.11 %) intermediate, and the remaining 134 (62.03 %) normal metabolisers. Based on the prevalence of
and
variants – 16.2 and 20.4 %, respectively – nine (4.17 %) were predicted to be poor, 57 (26.39 %) rapid, and nine (4.17 %) ultra-rapid metabolisers. We found no significant differences in allele frequencies in our population and populations from other European countries. These findings suggest that genetically determined phenotypes of
and
should be taken into consideration to minimise individual risk and improve benefits of drug therapy in the Republic of Srpska.
Concomitant treatment with drugs that inhibit drug metabolising enzymes and/or transporters, such as commonly prescribed statins and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), has been associated ...with prolonged drug exposure and increased risk of adverse drug reactions (ADRs) due to drug-drug interactions. The risk is further increased in patients with chronic diseases/comorbidities who are more susceptible because of their genetic setup or external factors. In that light, we present a case of a 46-year-old woman who had been experiencing acute renal and hepatic injury and myalgia over two years of concomitant treatment with diclofenac, atorvastatin, simvastatin/fenofibrate, and several other drugs, including pantoprazole and furosemide. Our pharmacogenomic findings supported the suspicion that ADRs, most notably the multi-organ toxicity experienced by our patient, may be owed to drug-drug-gene interactions and increased bioavailability of the prescribed drugs due to slower detoxification capacity and decreased hepatic and renal elimination. We also discuss the importance of CYP polymorphisms in the biotransformation of endogenous substrates such as arachidonic acid and their modulating role in pathophysiological processes. Yet even though the risks of ADRs related to the above mentioned drugs are substantially evidenced in literature, pre-emptive pharmacogenetic analysis has not yet found its way into common clinical practice.
Posamezniku prilagojeno zdravljenje predstavlja sodoben koncept v medicinski praksi, ki temelji na spoznanju, da se posamezniki različno odzivajo na določeno terapijo. Osrednji element prilagojenega ...zdravljenja predstavljajo biološki označevalci, med katere uvrščamo tudi genetske. Med najuspešnejše primere uvajanja farmakogenetskih označevalcev v klinično prakso z namenom prilagajati odmerjanje zdravil posamezniku sodi zdravljenje akutne limfoblastne levkemije (ALL). Ta predstavlja približno 80 % vseh oblik levkemije, ki se pojavijo pri otrocih, mlajših od 15 let, kar jo uvršča na prvo mesto po pogostosti raka v otroštvu. V zadnjih desetletjih smo bili priča izjemnemu napredku na področju zdravljenja ALL, kljub temu pa je le-to še vedno neuspešno pri nekaterih bolnikih bodisi zaradi toksičnih stranskih učinkov, bodisi zaradi neučinkovitosti uporabljenih zdravil, kar vodi v ponovitev bolezni. Dodaten problem predstavljajo še dolgoročni toksični učinki kemoterapije, ki se lahko pojavijo tudi več let po zaključenem zdravljenju. Prav iz teh razlogov se je v zadnjih letih veliko študij posvetilo odkrivanju bioloških označevalcev, na podlagi katerih bi lahko zdravljenje prilagodili posamezniku in s tem izboljšali njegovo učinkovitost in varnost.
Najbolje proučeni so genetski dejavniki, povezani s toksičnostjo 6-merkaptopurina (6-MP), ki predstavlja temelj vzdrževalnega zdravljenja ALL. Encim tiopurin-S-metiltransferaza (TPMT) igra poglavitno vlogo pri deaktiviranju tiopurinov in v veliki meri vpliva na razlike v odzivu posameznikov na zdravljenje. Znano je, da so za znižane encimske aktivnosti v največji meri odgovorni polimorfizmi v genu za TPMT, vendar je ujemanje med genotipom in encimsko aktivnostjo nepopolno. V zadnjem desetletju so identificirali nove farmakogenetske označevalce, povezane s toksičnostjo 6-MP in drugih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje otroške ALL, vendar se še ne uporabljajo v klinični praksi.
Farmakogenomika i farmakovigilancija Božina, Nada
Medicus (Zagreb, Croatia : 1992),
07/2017, Letnik:
26, Številka:
1 Farmakovigilancija
Journal Article
Recenzirano
Odprti dostop
Razvoj nove discipline farmakogenetike/farmakogenomike omogućio je bolje razumijevanje genetičke predispozicije za razvoj neočekivanih reakcija na primijenjeni lijek i posljedično unaprijedio ...individualizaciju farmakoterapije. Postoje genetički određene interindividualne razlike u metaboličkom i transportnom kapacitetu, a time i kinetici lijekova i drugih ksenobiotika. Osim nuspojava lijekova koje su ovisne o dozi važne su nuspojave posredovane imunosnim reakcijama, a povezane su s varijabilnosti u sustavu HLA. Individualna osjetljivost prema toksičnim učincima farmakoterapije, ovisna o biotransformacijskim procesima, povezuje se s genskim polimorfizmima enzima faze I. i II. te transporterima ABC i SLC. Genski polimorfizmi također mogu imati ključnu ulogu u interakcijama lijekova. Povezivanje farmakogenomike s farmakovigilancijom ima važnu ulogu i u praćenju pojavnosti nuspojava poslije stavljanja lijeka na tržište. Regulatorna tijela uvođenjem farmakogenomičkih informacija (informacije o genomskim biljezima) u Sažetku o proizvodu (SPC) nastoje istaknuti ulogu i važnost genomskih varijabilnosti u farmakoterapiji. Također se navodi kojoj kategoriji te farmakogenetičke informacije pripadaju, tj. smatra li se testiranje obvezatnim, ima li ulogu preporuke ili je informativnog karaktera. Radi prikupljanja i implementacije znanja ustanovljeni su i različiti konzorciji među kojima prednjači Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC, kao zajednički projekt The Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB) i The Pharmacogenomics Research Network koji je okupio eminentne stručnjake iz područja farmakogenetike/farmakogenomike. Glavni je cilj CPIC-a izdavanje recenziranih, ažuriranih, temeljenih na dokazima, slobodno dostupnih uputa i smjernica za primjenu lijeka prema rezultatu farmakogenetičkih analiza. Te će smjernice svakako ubrzati prijenos znanja u kliničku primjenu.
Dijabetes tipa 2 dosegao je proporcije epidemije u SAD (> 18 milijuna) i cijelom svijetu (170 milijuna oboljelih osoba) te ima tendenciju daljnjeg dramatičnog rasta. Stoga se u posljednje vrijeme ...ulažu napori da se otkriju i razviju novi farmakološki agensi za liječenje ove bolesti. Klasifikacija šećerne bolesti proširena je uspjesima istraživača na području genetike. Da bismo razumjeli farmakogenetiku antidijabetika neophodno je razumjeti genetiku samog dijabetesa. Kao što će biti prikazano u ovom radu veliki broj gena koji su povezani s razvojem dijabetesa takođe utječu i na odgovor na terapiju antidijabeticima. S druge strane, mutacije gena koji utječu na ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam i ekskrecija) lijeka imaju značajan utjecaj na farmakogenetiku oralnih antidijabetika.
Utvrđeno je da je dijabetes genetički heterogena bolest. Uobičajeni oblici dijabetesa su gotovo uvijek poligenski i za razvoj same bolesti vrlo su značajne snažne interakcije među različitim genima kao i između gena i okoliša. Zbog toga mutacije ili polimorfizmi koji u manjoj mjeri utječu na funkciju gena mogu postati klinički značajni samo u slučaju kada se kombiniraju s drugim faktorima odnosno genima. Smatra se da u razvoju dijabetesa mogu sudjelovati stotine pa čak i tisuće gena. Do 2006. identificirano je nekoliko uobičajenih alela koji povećavaju rizik za razvoj dijabetesa, od kojih su najznačajniji PPARG (Pro12), KCNJ11 (Lys23) i TCF7L2 (T na rs7903146). Do danas je najveći uspjeh postignut u identifikaciji gena odgovornih za razmjerno rijetke oblike ove bolesti poput ”Maturity-onset diabetes of the young” (MODY) i neonatalnog dijabetesa. Monogenske oblike dijabetesa odlikuju jedinstvene kliničke karakteristike i mogućnost primjene individualnog tretmana. Genetički polimorfizmi enzima koji utječu na metabolizam lijekova, transportera, receptora i drugih ciljeva djelovanja lijekova povezani su s interindividualnim razlikama u efikasnosti i toksičnosti mnogih lijekova. Vrlo je važno da se na temelju farmakogenetičkih istraživanja mogu predvidjeti neki neželjeni efekti lijekova.
Trenutačno postoji pet glavnih klasa oralnih antidijabetika: sulfoniluree, meglitinidi, metformin (bigvanid), tiazolidindioni i inhibitori α-glukozidaze. U literaturi se također spominju inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV), selektivni antagonisti kanabinoidnog receptora 1 (CB-1), glukagonu slični peptid 1 mimetici i amilin mimetici.
Razumijevanje mehanizama koji rezultiraju disfunkcijom β stanica na fiziološkom i molekularnom nivou neophodno je za napredak u razumijevanju tretmana dijabetesa. U ovom radu dat je pregled različitih genetičkih mutacija (mutacije gena za glukokinazu, HNF 1, HNF1ß, Kir6.2 i SUR 1 podjedinicu KATP kanala ß stanica, PPAR-γ, OCT1 i OCT2, citohrome, KCNJ11, faktore koji utječu na razvoj bolesti (TCF7L2) i varijante gena koji dovode do hepatosteatoze uzrokovane tiazolidindionima) te njihov utjecaj na odgovor na terapiju oralnim antidijabeticima.
Izhodišča: Pri zdravljenju z antidepresivi velik problem predstavlja neodzivnost na zdravljenje, ki je ni mogoče vnaprej napovedati, pojavi pa se kar pri tretjini bolnikov. S farmakogenetskim ...pristopom so v zadnjih letih odkrili številne genetske polimofizme, ki so povezani z učinkovitostjo zdravljenja z antidepresivi in/ali z neželenimi učinki the zdravil. Prispevek prinaša pregled genetskih dejavnikov, ki lahko vplivajo na farmakodinamiko in farmakokinetiko antidepresivov. Med najpomembnejši polimorfizmi, ki vplivajo na farmakodinamiko in na kratkoročno učinkovitost zdravljenja z antidepresivi, so: polimorfizem (insercija/ delecija 44bp) v promoterju gena za serotoninski transporter SERTPR), ki vpliva na hitrost prepisovanja; polimorfizem A218C gena za triptofan hidroksilazo (TPH), polimorfizem T102C gena za serotoninski receptor 2A (5HT2A, polimorfizem C825T gena za beta3podenoto G proteina (Gbeta3), ko-šaperon, ki uravnava glukokortikoidni receptor (FKBP5) in polimorfizmi gena, ki uravnava cirkadiano aktivnost (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput – CLOCK). Na famakokinetiko antidepresivov pa najpomembneje vplivajo citokromi P450, zlasti CYP2D6 preko katerega se presnavlja večina selektivnih zaviralcevi prevzema serotonina (SSRI). Na učinkovitost zdravljenja z antidepresivi pa vpliva tudi polimorfizem gena za pglikoprotein (MDR1 oz. ABCB1), ki transportira antidepresive preko hematoencefalne bariere.Zaključki: Čeprav so farmakogenetske raziskave zdravljenja z antidepresivi še v začetni fazi, so rezultati obetavni in kažejo, da farmakogenetsko testiranje lahko pripomore k individualiziranemu in bolj racionalnemu zdravljenju z antidepresivi in k boljši kvaliteti življenja bolnikov.
This article will primarily summarize the current knowledge of the pharmacogenetics of commonly used drugs for the cardiovascular system: oral anticoagulants, antiplatelet therapy and statins. ...Coumarin anticoagulants are widely used to treat and prevent thromboembolisms. Variations in the CYP2C9 and VKORC1 genes influence the pharmacodynamic response to coumarins. Genetic variation makes an important contribution to the variation in the response to clopidogrel, the most commonly prescribed antiplatelet treatment. Genetic polymorphisms in the CYP2C19 gene as in the paraoxonase 1 gene are associated with clopidogrel effectiveness and have shown an association with excess of ischemic events such as myocardial infarction and stent thrombosis, but also with serious threat of bleeding. Statin pharmacogenetics has the potential to improve the safety and effectiveness of lipid-lowering therapy by statins. Genetic variations in apolipoprotein E, cholesterol ester transfer protein, kinesin-like protein 6, statin transporter OATP1B1 etc. could partly explain the interindividual variation in statins therapeutic response and adverse reactions. Finally, we comment on the pharmacogenetics of other cardiovascular drugs that have been extensively studied, but for which data are conflicting or that have not yet seen clinical implementation. Based on the available data, it could be expected that in the future genome-tailored drug prescription and use of defined algorithms will contribute to the successful drug action, lowering the frequency of adverse events, and will have greater clinical relevance.
Ovaj rad će prvenstveno sumirati sa dašnja saznanja o farmakogenetici najčešće korišćenih kardiovaskularnih lekova i to oralne antikoagulantne i antiagregacione terapije i terapije statinima. Kumarini su antikoagulansi sa širokom primenom u lečenju i prevenciji tromboembolizma. Varijacije u CYP2C9 genu i genu za VKORC1 utiču na farmakodinamski odgovor na kumarine. Genetska varijabilnost značajno doprinosi varijabilnosti u odgovoru na klopidogrel, najčešće propisivanu antiagregacionu terapiju. Genetski polimorfizmi u genu za CIP2C19 i paraoksonazu 1 povezani su sa efektivnošću terapije, kao i sa pojavom ishemijskih događaja kao što su infarkt miokarda i tromboza stenta, ali i sa ozbiljnim rizikom od krvarenja. Farmakogenetika statina mogla bi značajno da doprinese poboljšanju efektivnosti terapije statinima, kao i smanjenju neželjenih efekata. Genska varijabilnost u apolipoproteinu E, proteinu koji transportuje holesterol estre, kinezinu sličnom proteinu 6, transporteru za statine OATP1B1 itd. može donekle da objasni interindividualne varijacije u odgovoru na terapiju statinima i pojavu ne že ljenih efekata. Na kraju, komentarisaćemo farmakogene tiku drugih kardiovaskularnih lekova koji su intenzivno proučavani, ali za koje su dobijeni kontradiktorni podaci ili za koje se još ne vidi jasno klinička primena. Na osnovu raspoloživih podataka, može se očekivati da će u budućnosti propisivanje lekova na osnovu genetike i korišćenje definisanih algoritama doprineti boljem delovanju leka, smanjenju učestalosti neželjenih reakcija na lek, kao i da će imati veći klinički značaj.
PDF
