Alzheimer’s dementia (AD) is the most common form of dementia among the elderly, accounting for at least two-thirds of all dementia cases. It represents a costly burden, since its global prevalence ...is estimated at 24 million cases. Amyloid beta or Aβ plaques and neurofibrillary tangles define AD pathologically but do not fully explain it, because dementia may also be caused by inflammation resulting in neuronal, axonal synaptic loss and dysfunction. An important component of AD pathophysiology are amyloid plaques surrounded by activated microglia, cytokines, and complement components, suggesting inflammation. In the diagnosis of AD, cerebrospinal fluid markers, especially in vivo amyloid measurements, contribute to an accurate assessment of AD pathology and differential diagnosis. Aβ levels are a very good marker for the presence of amyloid deposits in the brain, while total tau and phosphorylated tau are useful for the detection of neurodegeneration. The implementation of anti-amyloid therapy and other disease-modifying interventions may have immense clinical impact if initiated at an early or presymptomatic stage of AD, before significant brain damage occurs. This paper briefly reviews the abovementioned topics and provides recommendations for future studies.
Alzheimerova bolest (AB) najučestaliji je oblik demencije u starijih: najmanje dvije trećine sveukupnih slučajeva demencija upravo je AB. Prevalencija bolesti u svijetu procjenjuje se na 24 milijuna slučajeva, što je značajno fi nancijsko opterećenje. Amiloidni beta (Aβ) plakovi (eng. amyloid plaques) i neurofi brilarni snopići (eng. neurofi brillary tangles) glavne su patološke karakteristike AB-a, jer uključuju i upalu, neuronalnu leziju te gubitak odnosno disfunkciju aksona i sinapsa. Amiloidni plakovi okružuju aktiviranu mikrogliju, citokine i komponente komplementa, što je pokazatelj upale, koja je važna karika u patofi ziologiji AB-a. Prilikom dijagnosticiranja AB-a važnu ulogu imaju markeri likvora i in vivo detekcija amiloida u mozgu, koji pridonose optimalnoj procjeni patologije ove bolesti i njene diferencijalne dijagnoze. Za detekciju amiloida u mozgu koristi se Aβ u cerebrospinalnom likvoru, a za detekciju neurodegenerativnih promjena iznimno su važni total-tau (T-tau) i fosforilirani-tau (p-tau) markeri. Uvođenje antiamiloidne i ostalih terapija moglo bi imati značajne pozitivne kliničke učinke ako bi se s terapijom započelo rano i/ili u presimptomatskoj fazi bolesti, prije nego dođe do značajnog gubitka neurona. U ovom radu dan je kratak prikaz spomenutih tema, uz osvrt na aktualna i buduća istraživanja i kliničke studije primjenom monoklonalnih protutijela protiv amiloida kao mogućih uzročnika AB-a u početnoj i/ili ranoj fazi bolesti.
Provider: - Institution: - Data provided by Europeana Collections- Activation of microglia is the hallmark of experimental autoimmune
encephalomyelitis (EAE) and other neurodegenerative disorders ...associated with
chronic neuroinflammation. The present study addressed the potency of purine
nucleoside analogues ribavirin (RBV) and tiazofurin (TR) to modulate the
microglial inflammatory response in vivo and in vitro. In this study, we
induced animal model of multiple sclerosis – experimental autoimmune
encephalomyelitis (EAE) by subcutaneous injection of encephalitogenic
emulsion in the hind paw of Dark Agouti rats and showed that therapeutic
treatment of EAE animals with combination of these two nucleoside analogues
reduced disease severity. In addition, histological analysis indicated that
RBV and TR also decreased the number and activation status of microglial
cells. Since the combined treatment with RBV and TR leads to suppression of
EAE symptoms and reduction of reactive microgliosis, we proposed hypothesis
that this treatment, in addition to previously described effects in immune
and vascular system, may act in central nervous system targeting primarily
microglial cells. Therefore, in further experiments we examined effect of
RBV, TR and their combination (RBV+TR) on primary microglial cell culture.
Activation of microglial cells with bacterial lipopolysaccharide (LPS)
triggers typical microglial responses to inflammation. Anti-inflammatory
potential of RBV, TR and RBV+TR was tested in terms of influencing microglial
morphological changes, NO production, nuclear factor-κB translocation and
proinflammatory cytokines release, after LPS stimulation. The cytotoxic
effects of RBV (1 – 20 μM), TR (1 – 20 μM) and their combination (10 μM RBV +
5 μM TR) are determined, as well as the dosages that achieved half-maximal
inhibitory effect (EC50). RBV, TR and combination treatment lowered NO levels
in LPS stimulated cultures as a result of decreased cell number. RBV, TR and
RBV+TR induced shrinkage of average cell surface of LPS activated amoeboid
microglial cells. Treatment with RBV, TR and RBV+TR of activated microglia
strongly reduced the nuclear translocation of NF-κB/p65 and suppressed
proinflammatory immune response genes. Applied treatments also exerted
suppression of TNF-α and IL-6 release in activated microglia manly by
reduction of cell number. At the same time, RBV and RBV + TR treatment
additionally increased LPS-induced IL-1β gene expression and release. In
primary microglial cell culture, gained results confirmed gene and protein
expression of equilibrative nucleoside transporters (ENTs), proteins that are
responsible for the putative entry of RBV and TR into cells. Results obtained
in this study indicate that RBV and TR, alone or in a combination, attenuate
neuroinflammatory response, probably by exerting cytotoxicity on activated
microglial cells, reduction of NO levels, attenuation NF-κB signaling and
decrease of proinflammatory cytokine release.- Aktivacija mikroglije jedno je od glavnih obeležja eksperimentalnog
autoimunskog encefalomijelitisa (EAE) i drugih neuroloških poremećaja koje
odlikuje hronična inflamacija. Cilj ove studije bio je da se proceni
sposobnost dva analoga purinskih nukleozida, ribavirina (RBV) i tiazofurina
(TR), da modulišu inflamatorni odgovor aktivirane mikroglije, in vivo i in
vitro. U in vivo studiji, koja je izvedena na EAE modelu indukovanom
ubrzgavanjem encefalitogene emulzije u šapu Dark Agouti pacova, pokazano je
da tretman životinja kombinacijom oba analoga, počev od pojave prvih simptoma
pa tokom sledećih 15 dana, dovodi do smanjenja težine bolesti, a na
histološkom planu do smanjenja broja i stepena aktivacije mikroglije. Budući
da kombinovani tretman RBV i TR dovodi do supresije simptoma EAE i do
redukcije reaktivne mikroglioze, formulisana je hipoteza da ovaj tretman,
pored ranije opisanih sistemskih efekata u imunskom i vaskularnom sistemu,
ostvaruju centralni efekat i to delujući prvenstveno na ćelije mikroglije.
Uticaj RBV i TR, kao i kombinovane primene oba analoga detaljnije je ispitan
u primarnoj kulturi mikroglijskih ćelija. Aktivacija mikroglije, indukovana
lipopolisaharidom bakterijskog zida gram negativnih bakterija, (LPS),
izazvala je tipičan odgovor reaktivne mikroglioze. Antiinflamatorni
potencijal RBV, TR i RBV+TR ispitan je u pogledu citotoksičnosti, indukcije
morfoloških promena, produkcije azot monoksida (NO), oslobađanja
proinflamatornih citokina i nuklearne translokacije NF-κB. Ispitan je
citototoksični potencijal RBV (1 – 20 μM), TR (1 – 20 μM) i kombinovanog
tretmana (10 μM RBV + 5 μM TR) i određene su EC50 doze pri kojima se postiže
polovina maksimalnog citotoksičnog efekta. RBV, TR i kombinovani tretman
smanjuju ukupnu produkciju NO u kulturi stimulisanoj LPS-om, a taj efekat se
pripisuje smanjenju ukupnog broja ćelija u kulturi. RBV, TR i RBV+TR menjaju
ameboidnu morfologiju aktivirane mikroglije, tako što smanjuju prosečnu
površinu ćelija u kulturi. Tretman RBV, TR i RBV+TR smanjuju translokaciju
NF-κB/p65 u jedro. Primenjeni tretmani smanjuju ukupno oslobađanje TNF-α i
IL-6, što je verovatno posledica smanjenja ukupnog broja aktiviranih ćelija,
a RBV i kombinovani tretman povećavaju ekspresiju IL-1β. U primarnoj kulturi
mikroglijskih ćelija potvrđena je genska i proteinska ekspresija
uravnotežujućih nukleozidnih transportera 1 i 2 (ENT1, 2), koji učestvuju u
transportu RBV i TR u ćelije. Ukupno gledano, rezultati dobijeni ovom
studijom ukazuju da RBV i TR, pojedinačno ili u kombinaciji, deluju
citotoksično na aktiviranu mikrogliju i menjaju njenu morfologiju, a
ispoljavaju i imunomodulatorno dejstvo tako što snižavaju produkciju NO,
smanjuju signalizaciju posredovanu NF-κB/p65 i redukuju produkciju
proinflamatornih citokina.- All metadata published by Europeana are available free of restriction under the Creative Commons CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication. However, Europeana requests that you actively acknowledge and give attribution to all metadata sources including Europeana
Kronična postoperativna bol (KPOB) predstavlja ozbiljan zdravstveni problem koji svake godine pogađa milione pacijenata,
što dovodi do invaliditeta i direktno narušava kvalitet života oboljelih. ...Incidencija kronične postoperativne boli je
najveća nakon amputacija, ingvinalne hernioplastike, torakotomije, kardiokirurških operacija i operacija dojke. Pored kirurških
specijalnosti, drugi dokazani faktori rizika jesu: ženski spol, mlađa životna dob, postojanje prijoperacijske boli, psihološko
stanje i akutna postoperativne boli. Neuropatska bol koji nastaje kao rezultat kirurške traume i dalje je najčešći oblik
KPOB. Za njegovu prevenciju neophodna je adekvatna perioperativna analgezija, preporučuju se tehnike kojima se izbjegava
oštećenje živaca, i treba ih koristiti kada god je to moguće jer je liječenje kronične poslijeoperativne neuropatske boli (KPNB)
veoma teško. Cilj ovog preglednog rada je da se raspravi o podacima iz nedavno objavljenih studija koje ispituju incidenciju,
faktore rizika, mehanizme KPOB, sa fokusom na kirurgiju, jedinstvenu priliku za primjenu farmakoloških strategija za prevenciju
KNPB, i aktuelne farmakološke pristupe u njegovom liječenju. U trenutnoj kliničkoj praksi za prevenciju i lečenje
KPNB najčešće korišteni lijekovi su opioidi, α2-adrenergički agonisti, antagonisti ciklooksigenaze, gabapentin, pregabalin,
steroidi, N-methyl-D-aspartat receptor antagonisti i lokalni anestetici.
Alzheimerova bolest (AB) najučestaliji je oblik demencije u starijih: najmanje dvije trećine sveukupnih slučajeva demencija upravo je AB. Prevalencija bolesti u svijetu procjenjuje se na 24 milijuna ...slučajeva, što je značajno financijsko opterećenje. Amiloidni beta (Aβ) plakovi (eng. amyloid plaques) i neurofibrilarni snopići (eng. neurofibrillary tangles) glavne su patološke karakteristike AB-a, jer uključuju i upalu, neuronalnu leziju te gubitak odnosno disfunkciju aksona i sinapsa. Amiloidni plakovi okružuju aktiviranu mikrogliju, citokine i komponente komplementa, što je pokazatelj upale, koja je važna karika u patofiziologiji AB-a. Prilikom dijagnosticiranja AB-a važnu ulogu imaju markeri likvora i in vivo detekcija amiloida u mozgu, koji pridonose optimalnoj procjeni patologije ove bolesti i njene diferencijalne dijagnoze. Za detekciju amiloida u mozgu koristi se Aβ u cerebrospinalnom likvoru, a za detekciju neurodegenerativnih promjena iznimno su važni total-tau (T-tau) i fosforilirani-tau (p-tau) markeri. Uvođenje antiamiloidne i ostalih terapija moglo bi imati značajne pozitivne kliničke učinke ako bi se s terapijom započelo rano i/ili u presimptomatskoj fazi bolesti, prije nego dođe do značajnog gubitka neurona. U ovom radu dan je kratak prikaz spomenutih tema, uz osvrt na aktualna i buduća istraživanja i kliničke studije primjenom monoklonalnih protutijela protiv amiloida kao mogućih uzročnika AB-a u početnoj i/ili ranoj fazi bolesti.
PDF
