•L’atteinte de la hanche chez les patients goutteux est inhabituelle et n’a été décrite que dans quelques rapports de cas.•D’après nos résultats, la détection à l’échographie des dépôts de cristaux ...d’urate au niveau de la hanche est courante chez les patients goutteux.•Nous pensons qu’un examen échographique de la hanche doit être envisagé chez les patients ayant une goutte suspectée afin d’assurer une prise en charge personnalisée.•La goutte est une arthropathie microcristalline caractérisée par la présence de dépôts de cristaux d’urate de sodium (UMS) dans les articulations et les tissus mous environnants (Kuo et al., 2015).
Rechercher la prévalence échographique des dépôts de cristaux d’urate de sodium au niveau des hanches de patients goutteux et explorer l’association entre les images échographiques et les observations cliniques et sérologiques.
Une échographie bilatérale de la hanche a été réalisée chez 40 patients consécutifs ayant reçu le diagnostic de goutte selon les derniers critères de classification de l’ACR/EULAR (American College of Rhumatology/European League Against Rheumatism) et 25 sujets témoins. La présence à l’échographie de dépôts de cristaux a été objectivée à l’aide des critères de l’OMERACT (International Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials) : agrégats et/ou tophus intra-articulaires localisés à la hanche et signe du « double contour » sur le cartilage hyalin de la tête fémorale.
L’examen échographique a révélé des dépôts de cristaux dans au moins une hanche chez 17 des 40 patients (42,5 %) goutteux et chez 2 des 25 sujets témoins (8,0 %) (p=0,0029). Les agrégats, le tophus et le signe du double contour ont été retrouvés dans au moins une hanche chez respectivement 13 (32,5 %), 6 (15,0 %) et 6 (15,0 %) des 40 patients goutteux. Une association modérée a été observée entre la durée de la maladie (p=0,004, Rpb=0,442), le nombre de crises de goutte au cours de l’année précédente (p=0,029, Rpb=0,346), la présence de tophus sous-cutanés (p=0,037, V=0,330) et les dépôts de cristaux à l’échographie.
D’après nos résultats, la détection à l’échographie des cristaux d’urate de sodium au niveau de la hanche est courante chez les patients goutteux.
Les monétaristes ont montré que l’accélération de la masse monétaire ne ferait qu’attiser l’inflation. Leur idée a gagné en influence auprès des banques centrales, les incitant dans les années ...soixante-dix à s’efforcer de mieux maîtriser l’inflation en utilisant les agrégats monétaires comme les variables de leurs objectifs intermédiaires. Cependant, même si l’utilisation des cibles monétaires est répandue dans le monde entier, il n’existe pas de consensus sur la causalité entre la monnaie et les prix. Ce problème a fait l’objet d’un débat très animé entre les économistes surtout durant les trois dernières décennies caractérisées par l’innovation financière. La stratégie de ciblage de l’agrégat monétaire n’est efficace que si ce dernier, considéré comme une cible intermédiaire, possède des propriétés satisfaisantes en termes de stabilité, de contrôlabilité et du contenu en information. Dans ce papier, nous allons étudier l’efficacité de la politique d’ancrage monétaire en Tunisie en analysant les propriétés de l’agrégat M3. Les résultats montrent que le choix de cet agrégat comme un objectif intermédiaire ne semble pas être justifié.
Les thrombopénies constituent un motif fréquent de confection d’un frottis sanguin en pratique courante dans un laboratoire d’analyse médicale. Les automates modernes d’hématologie cellulaire ...accompagnent les résultats chiffrés par des histogrammes et des messages d’alerte. La maîtrise de ces derniers est primordiale pour éviter la validation des résultats erronés dans le cas où l’examen microscopique n’est pas possible.
Nous avons évalué les performances diagnostiques des différentes anomalies graphiques dans la détection des macroplaquettes et des agrégats plaquettaires.
Trois cents cas de thrombopénie ont été inclus dans l’étude sur la base d’un chiffre plaquettaire inférieur à 150×109/L. Cette évaluation est exprimée par les résultats de la sensibilité, de la spécificité, de la valeur prédictive positive et de la valeur prédictive négative par rapport à l’examen microscopique du frottis sanguin.
Les performances diagnostiques sont variables en fonction des anomalies retrouvées à l’examen microscopique du frottis sanguin. En effet, l’enregistrement d’un histogramme non lissé constitue l’anomalie la plus sensible à la présence des macroplaquettes. Toutefois, le non-retour à la ligne de base de l’histogramme plaquettaire est une anomalie d’une bonne spécificité dans la signalisation des agrégats plaquettaires. En outre, la visualisation des anomalies de répartition sur le scattergramme DIFF est très spécifique vis-à-vis des agrégats plaquettaires.
Un histogramme plaquettaire normal permet de valider avec une grande confiance une thrombopénie dans le cas où un frottis sanguin ne peut être lu immédiatement.
Thrombocytopenia is a current situation for making a blood smear in routine practice in a medical analysis laboratory. Recent automated hematology analyzers enumerate platelets and generate histograms and specific flags. Operators must be aware of the characteristics of their analyzer in order to avoid spurious results in the case where microscopy review is not possible.
We evaluated the diagnostic performance of various graphical anomalies in the detection of large platelets and platelet clumps.
Three hundred cases of thrombocytopenia were included in the study on the basis of a platelet count less than 150×109/L. This evaluation is expressed by the results of the sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value compared to the microscopic review of blood smear.
Graphical performances are variable according to microscopic review of blood smears. Indeed, a not fitted curve is the most sensitive change on platelet histogram to the presence of large platelet. A high specificity to the presence of platelet clumps is announced when the platelet curve fails to return to the baseline. Moreover, characteristic findings on the DIFF scattergram are very specific to the presence of platelet clumps.
A normal platelet histogram can validate with great confidence thrombocytopenia in cases where a blood smear cannot be read immediately.
Les agrégats de molécules d'eau constituent une classe d'espèces chimiques importante du fait de leur rôle central dans de nombreux processus physico-chimiques et biologiques terrestres, en ...particulier, les processus atmosphériques. Leurs propriétés physiques et chimiques sont particulièrement sensibles aux effets de taille et aux effets de température, ce qui les rend particulièrement difficile à caractériser expérimentalement. Ainsi, mes travaux de thèse ont porté sur l'étude théorique des propriétés structurales, dynamiques et thermodynamiques ainsi que sur la réactivité de divers agrégats de molécules d'eau avec pour objectif de mettre en place des outils de modélisation adaptés, permettant une description plus fine de ces systèmes. Pour cela, nous avons utilisé des approches de dynamique moléculaire de type "parallel-tempering" qui ont été couplées avec des calculs d'énergie et de gradient réalisés par la méthode Self-Consistent-Charge Density-Functional based Tight-Binding (SCC-DFTB). Trois grands volets ont été abordés au cours de ces travaux. Dans la première partie, l'analyse détaillée des structures des agrégats d'eau (H2O)nSO24- et (H2O)nH2SO4 avec n=1-20 est présentée. Nous avons mis en évidence l'influence de la nature de l'impureté soufrée sur le réseau de liaisons hydrogène de ces agrégats. La deuxième partie de cette thèse porte sur l'étude de la transition de phase "solide-liquide" dans divers agrégats de molécules d'eau. En plus des agrégats soufrés évoqués ci-dessus, nous avons également étudié des agrégats d'eau protonés contenant de 19 à 23 molécules d'eau. Pour mieux comprendre le mécanisme de transition de phase, nous avons considéré divers changements structuraux associés à la transition tels que l'évolution des distributions d'angles intermoléculaires et l'évolution du nombre de cycles de molécules dans l'agrégat. Nous avons également caractérisé la transition de phase au travers d'indicateurs dynamiques tels que la fréquence de transfert du proton en excès. La dernière partie de cette thèse est consacrée à l'étude de l'influence de petits agrégats d'eau (allant de 1 à 10 molécules d'eau) sur la réaction de recombinaison entre l'atome H et la molécule CO. Cette réaction est la première étape de formation des molécules organiques oxygénées simples dans le milieu interstellaire. Elle présente donc un intérêt particulier. Grâce à l'analyse de dynamiques collisionnelles entre H et CO ainsi qu'au calcul de sections efficaces de réaction, nous avons montré que la présence des molécules d'eau joue un rôle important dans le processus de formation du radical HCO.
Water clusters constitute an important class of chemical species due to their central role in many physico-chemical and biological processes, in particular, atmospheric processes. Their physical and chemical properties are particularly sensitive to size and finite-temperature effects, which makes them particularly difficult to characterize experimentally. This thesis focused on the theoretical investigation of the structural, dynamical and thermodynamical properties as well as on the reactivity of various water clusters with the aim to implement appropriate modeling tools to enable a more detailed description of these systems. To do so, we used the paralleltempering molecular dynamics approach that was coupled with calculations of energies and gradients carried out by the Self-Consistent-Charge Density-Functional based Tight-Binding (SCC-DFTB) method.Three main areas were addressed during the work. In the first part, a detailed analysis of the structure of water clusters (H2O)nSO24- and (H2O)nH2SO4 with n=1-20 is performed. This study highlights the influence of the nature of the sulfur impurity on the hydrogen bond network of these species.The second part of this thesis focuses on the study of the "solid-liquid" phase transition in various water clusters. In addition to the sulfur-containing water clusters mentioned above, we also investigated protonated water clusters containing from 19 to 23 water molecules. To better understand the phase transition mechanism, we considered various structural changes associated with the transition, such as the evolution of the distributions of intermolecular angles and the evolution of the number of molecular rings in the cluster. We also characterized the phase transition through dynamical indicators such as the crossover frequency of the excess proton. The last part of this thesis is devoted to the study of the influence of small water clusters (from 1 to 10 water molecules) on the recombination reaction between the H atom and the CO molecule. This reaction is the first step in the formation of simple oxygenated organic molecules in the interstellar medium. It is therefore of particular interest. Due to the analysis of collisional dynamics between H and CO and the calculation of effective reaction cross sections we showed that the presence of water molecules plays an important role in the HCO radical formation.
La formation d'agrégats d'anticorps monoclonaux en solution est difficile à empêcher. Même si la présence de gros agrégats est assez rare, leur existence peut avoir des effets dramatiques dans les ...systèmes d'injection, en menant à des situations de colmatage partiel ou total de la restriction dans ce dernier. Cela entraîne une injection mal contrôlée ou même une obstruction totale du système d'injection. Très peu est connu sur le rôle de la taille des agrégats et de la pression appliquée sur de tels évènements de colmatage. Dans cette thèse, nous présentons un système microfluidique modèle, imitant les systèmes médicaux d'injection afin de comprendre fondamentalement le colmatage de restrictions d'une taille donnée. Des solutions très concentrées en anticorps monoclonaux nous permettent de créer des agrégats de protéines (plus grands que 50 micromètres) en utilisant un stress mécanique ou thermique. Nous montrerons que le colmatage a lieu quand les agrégats atteignent la taille de la restriction et peut dans certains cas être défait en augmentant la pression appliquée. La possibilité observée d'éjecter des agrégats de la restriction via une augmentation en pression indique le rôle important de la déformabilité des agrégats de protéines, à ce jour complètement inexplorée. Nous réalisons des expériences systématiques pour différentes tailles relatives d'agrégats et de pressions appliquées, et nous mesurons le débit en sortie. Malgré leurs formes et densités différentes, nous pouvons prédire le nombre d'évènements de colmatage pour une taille donnée de restriction par des mesures utilisant le Flow Imaging Microscopy (MFI). De plus, notre système peut détecter l'occurrence de très gros agrégats (très rares) souvent non détectés par d'autres techniques. Avec un modèle mécanique simple, nous pouvons estimer pour la première fois un ordre de grandeur du module d'Young et un diamètre effectif de pores pour des agrégats d'anticorps monoclonaux. Nous avons également développé une autre expérience modèle dans un canal hyperbolique couplé avec un flow focusing afin d'observer la déformation d'agrégats sous écoulement élongationnel. Nous décrirons leur comportement en analysant leurs trajectoires qui sont pour la plupart d'entre eux du tumble et de l'alignement avec l'écoulement. De plus, nous développerons un modèle mécanique qui tient compte de la force de friction dans une expérience modèle contrôlée avec une solution polymérique de PEGDA. Nous étudierons ainsi le rôle d'une différence de pression minimale à appliquer pour remettre la particule en mouvement dans la restriction, et ainsi relier cela aux agrégats de protéines.
The formation of aggregates in solutions of monoclonal antibodies is difficult to prevent. Even if the occurrence of large aggregates is rather rare, their existence can have dramatic effects in injection devices, as they can lead to partial or total clogging of constrictions in the latter. This leads to badly controlled injection or even total obstruction of the device. Little is know on the role of aggregate size and applied pressure on such clogging events. In this thesis, we present a microfluidic model system, mimicking medical injection devices to gain fundamental understanding of the clogging of constrictions of given size. Highly concentrated solutions of monoclonal antibodies allow us to create protein aggregates (bigger than 50 micrometers) using mechanical or heat stress. We show that clogging occurs when aggregates reach the size of the constriction and can in some cases be undone by increasing the applied pressure. The observed possibility to eject aggregates from constrictions via an increase in pressure indicates the important role of protein aggregate deformability, so far completely unexplored. We perform systematic experiments for different relative aggregate size and the applied pressure, and measure the flow-rate. Despite their different shapes and density, we can predict the number of clogging events for a given constriction size by Flow Imaging Microscopy (MFI) measurements. In addition our device can detect the occurrence of very rare big aggregates often overlooked by other detection techniques. With a simple mechanical model where we neglected the friction, we could estimate for the first time an order of magnitude for the Young modulus and a porous diameter for monoclonal antibodies aggregates. We also develop another model experiment with an hyperbolic channel coupled with a flow focusing to observe deformation of the aggregates under extensional flow. We describe their behavior by analyzing their trajectories which are for most of them tumbling and alignment with the flow. Moreover, we develop a mechanical model which took into account the friction force in a controlled model experiment with polymeric solution. We thus investigate the role of a minimal applied pressure to generate the particle movement into the constriction, and then link it with protein aggregates.
L’objectif de ce travail consiste d’une part à étudier la plasticité dans le dioxyde d’uranium en décrivant à l’échelle atomique le mécanisme de glissement des dislocations, et d’autre part à étudier ...l’oxyde sur-stœchiométrique en déterminant les configurations atomiques et les relations structurales des phases se formant sur le diagramme en fonction de la stœchiométrie O/U et de la température. Nous réalisons pour cela des simulations à l’échelle atomique par minimisation d’énergie et par dynamique moléculaire à l’aide d’un potentiel empirique complexe à charges variables, autorisant des modifications de charges d’ions en fonction de leur environnement local. Cette étude nous a permis dans un premier temps de caractériser la plasticité dans les monocristaux d’UO₂ en montrant qu’elle est produite dans les plans de glissement principaux {100} par glissement thermiquement activé de dislocations coin à basse température par un procédé de germination et de croissance de paires de décrochements sur ces dislocations. Dans un second temps, le même potentiel empirique nous a permis de préciser à l’échelle atomique la structure de la phase désordonnée UO₂₊ₓ à haute température et l’évolution en fonction de la température de la structure de la phase ordonnée U₄O₉₋ᵧ. Nous donnons alors une description atomistique d’une partie du diagramme de phase. Ainsi, l’outil que nous utilisons, un potentiel à charges variables, nous a permis de mieux comprendre les propriétés de l’UO₂ et d’une façon plus générale, nous prouvons que ce type d’outil est prometteur complémentaire aux potentiels empiriques classiques et aux méthodes ab-initio pour modéliser des systèmes atomiques complexes.
The aim of this work is to study on the first hand plasticity in uranium dioxide by the mean of an atomic scale characterization of dislocations glide mechanisms, and on the other hand to study hyper-stoichiometric uranium dioxide by the determination of atomic configurations and their relations that appear on the phase diagram as a function of O/U ratio and temperature. To achieve this, we perform atomic scale simulations by energy minimization and molecular dynamics using a complex variable charge empirical potential, which let the ionic charges vary as the local atomic environment is modified. We firstly characterize plasticity in UO₂ single crystals and show that it is governed in the {100} main glide planes by thermally activated edge dislocations glide at low temperatures by a mechanism of nucleation and growth of kink pairs on these dislocations. Then, the same empirical potential let us derive at the atomic scale the structure of the high temperature disordered UO₂₊ₓ phase and the evolution with temperature of the ordered structure U₄O₉. This gives an atomistic description of part of the U-O phase diagram. So, the tool we use, a variable charge empirical potential, let us understand more precisely UO₂ properties, and more generally we prove that this kind of tool is a promising alternative to classical empirical potentials and ab-initio methods to model complex atomic systems.
La myopathie à agrégats tubulaire (MTA) est une maladie rare caractérisée par la présence, dans la biopsie musculaire, d’« agrégats tubulaires ». Nous avons retrouvé 15 cas de MTA parmi 13987 ...biopsies musculaires réalisées dans les 35 dernières années dans notre service. Parmi ces cas, se trouvait une famille de trois patients qui ne pouvaient être inclus dans aucun groupe clinique connu de myopathie à agrégats tubulaires, car ils étaient asymptomatiques avec une hyperCKémie isolée et un test de contracture positif.Nos travaux ont mis en évidence des mutations hétérozygotes du gène STIM1. Ces mutations localisées dans la partie du gène qui code le domaine intraluminal EF-hand, entrainent une activation constitutive de STIM1 avec exacerbation du mécanisme SOCE et en conséquence l’augmentation de l’influx de Ca2+, démontré dans des myoblastes transfectés. Nous avons également mis en évidence la mutation p.Arg304Trp du gène STIM1, comme cause du syndrome de Stormorken. Cela augmente le spectre phénotypique des mutations de ce gène.Nos résultats de l’analyse protéomique montrent que la protéostase dans la MTA est dérégulée, car le profil du protéome est différent chez les patients et dans les agrégats tubulaires microdisséqués par laser, en comparaison a des contrôles. Les protéines enrichies s’avèrent appartenir à des voies biologiques impliquées dans l’homéostase ionique, les systèmes de membranes de la triade et de l’exosome et dans le métabolisme mitochondrial.Nos travaux ouvrent des perspectives pour mieux comprendre la physiopathologie de la myopathie à agrégats tubulaires et ainsi pouvoir proposer des solutions thérapeutiques efficaces.
Myopathy with tubular aggregates (MTA) is a rare disease characterized by the presence of tubular aggregates in muscle biopsy. We found 15 cases of MAT in our registry including 13987 muscle biopsies performed over 35 years. Among them, there was a family of three patients that did not fit any of the previously described clinical groups of MTA, since they were asymptomatic with isolated hyperCKemia and positive contracture test. Our works revealed heterozygous mutations in the gene STIM1. These mutations localized in the gene portion that codes for the intraluminal EF-hand domain, leads to a constitutive activation of STIM1 with SOCE mecanism enhancement and consequent increase of the Ca2+ entry which was demonstrated using transfected myoblasts. We also revealed the mutation p.Arg304Trp in the coding sequencing of the CC1 domain of STIM1, as the cause of Stormorken syndrome. This fact increases the phenotypical spectra of the mutations for this gene.The results of our proteomic analysis show that the proteostasis in MTA is disturbed, because the proteome profile is different in total muscle of the patients and in their tubular aggregates when compared to controls. The enriched proteins belong to the biological pathways linked to ionic homeostasis, membrane systems of the triads and the exosome, and to the mitochondrial metabolism.Our works bring perspectives for the continuation of our studies, in order to better understand the physiopathology of the myopathy with tubular aggregates and propose efficacious therapeutic solutions.
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