Gliomi nizkega gradusa (angl. low-grade gliomas, LGG) so najpogostejši primarni tumorji v osrednjem živčnem sistemu pri otrocih. Histološko so heterogena skupina možganskih tumorjev. Najpogostejši ...med njimi je pilocitni astrocitom. V njihovo patogenezo je med drugim vpletena signalna pot proteinske kinaze, aktivirane z mitogenom (angl. mitogen-activated protein kinase, MAPK), zato je iskanje učinkovitih tarčnih zdravil z malo neželenimi učinki osrednji predmet trenutnih raziskav. V prispevku predstavljamo klinični primer dečka z neoperabilnim LGG, ki je bil slabo odziven na uveljavljene sistemske oblike zdravljenja, zato smo se odločili za tarčno zdravljenje z inhibitorjem MEK.
Gliomi so najpogostejši primarni možganski tumorji. Po novih smernicah jih razlikujemo na podlagi molekularnih markerjev, kar daje pomembno podlago za razvoj zdravljenja po meri bolnika. Tipizacija ...tumorjev je lahko invazivna s pomočjo biopsije in neinvazivna. Slednja v zadnjem času pridobiva veliko vlogo zaradi razvoja radiogenomike, ki proučuje povezavo med slikovnimi fenotipi tumorjev in genomiko. Magnetnoresonančna ocena tumorjev, pri kateri uporabljamo številne standardne in funkcionalne sekvence, omogoča neinvazivno tipizacijo tumorjev glede na specifične morfološke značilnosti posameznih vrst tumorjev s posameznimi molekularnimi markerji. Po pregledu obstoječe literature so avtorji v članku opisali slikovne značilnosti treh tumorskih genotipov, in sicer mutacije izocitratne dehidrogenaze, kodelecije 1p19q in metilacije promotorja metilgvanin metiltansferaze. Kljub hitremu razvoju radiogenomike primanjkuje obširnih študij z dovolj velikimi in standardiziranimi vzorci bolnikov, ki bi podale zanesljivejše rezultate.
I gliomi diffusi di basso grado, o gliomi di grado II secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), rappresentano un sottogruppo di tumori cerebrali primari rari ed eterogenei, che ...colpiscono, il più delle volte, pazienti giovani che conducono una vita normale fino alla comparsa di una crisi epilettica inaugurale. In risonanza magnetica convenzionale, questi tumori appaiono come una massa scarsamente delimitata, generalmente piuttosto omogenea, che coinvolge la sostanza bianca e la sostanza grigia, in iposegnale sulle sequenze T1 e ipersegnale sulle sequenze T2. Varie alterazioni molecolari identificate nel corso degli ultimi 20 anni, in particolare la mutazione del gene dell’isocitrato deidrogenasi e la codelezione 1p19q (associata agli oligodendrogliomi), sono state integrate nel 2016 nella nuova classificazione dell’OMS. La migliore conoscenza della storia naturale di questi gliomi, vale a dire la crescita continua, l’infiltrazione lungo i fasci di sostanza bianca e l’inevitabile evoluzione verso un glioma maligno, minacciando, così, la prognosi funzionale e vitale, associata a una riduzione del rischio di effetti secondari legati ai trattamenti (in particolare alla chirurgia), ha trasformato la strategia astensionistica “tradizionale” in un atteggiamento risolutamente terapeutico. L’obiettivo è, d’ora in poi, tendere all’elaborazione di una gestione dinamica e adattata a ciascun paziente, ovvero determinare l’ordine e il momento di ogni trattamento (exeresi chirurgica primaria o exeresi multiple quanto più ampie possibile, linee di chemioterapia primaria o linee multiple, radioterapia) in base all’evoluzione del tumore (misurata sulle risonanze magnetiche regolari di controllo), allo stato clinico e neuropsicologico del paziente, alla biologia del tumore, nonché all’anatomia funzionale cerebrale individuale (studiata con metodi di mappatura e suscettibile di rimodellarsi grazie ai meccanismi di neuroplasticità), al fine di evitare la trasformazione maligna il più a lungo possibile, preservando, al tempo stesso, la qualità di vita. Un tale approccio multidisciplinare nel contesto di questa malattia cerebrale cronica consente di offrire un vero e proprio futuro ai pazienti portatori di gliomi diffusi di basso grado, con la possibilità di concepire progetti a lungo termine a livello socioprofessionale o familiare.
L’esame anatomopatologico dei tumori del sistema nervoso centrale è fondamentale per la gestione dei pazienti. Si basa sulla citologia, sull’esame istopatologico standard dopo inclusione in paraffina ...e su tecniche complementari, come l’immunoistochimica e la biologia molecolare. A volte, è realizzato un esame estemporaneo per assicurarsi della rappresentatività del materiale tumorale in caso di biopsie stereotassiche. Un frammento di tumore può anche essere congelato per costituire una banca del tumore, se è presente materiale sufficiente. Il ruolo dell’anatomopatologo consiste nel porre una diagnosi secondo le raccomandazioni stabilite dalla classificazione 2016 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dei tumori del sistema nervoso centrale. Ogni tumore è definito da criteri istopatologici e, talvolta, molecolari, che consentono di fornire una diagnosi e degli elementi prognostici sotto forma di un grading. In effetti, la revisione della 4a edizione dei tumori del sistema nervoso centrale pubblicata dall’OMS nel 2016 propone per la prima volta una diagnosi detta “integrata”, che associa agli aspetti istopatologici la caratterizzazione di anomalie molecolari sottostanti. Tra i tumori primitivi, i più frequenti sono i glioblastomi, isocitrato deidrogenasi (IDH)-non mutati, e i meningiomi.
In this doctoral dissertation the effect of intracellular energy sensor AMP-activated protein kinase (AMPK) inhibition on induction of apoptosis and autophagy in tumor cells was investigated. ...Pharmacological AMPK inhibitor dorsomorphin caused G2/M cell cycle block, accompanied by apoptotic cell death characterized by caspase activation, phosphatidylserine exposure and DNA fragmentation in U251 human and C6 rat glioma cells, while it had no effect on viability of primary rat astrocytes and B16 mouse melanoma cells. The mechanisms underlying the pro-apoptotic action of dorsomorphin involved induction of oxidative stress and down-regulation of antiapoptotic molecule Bcl-2. Dorsomorphin diminished AMPK phosphorylation and enzymatic activity, resulting in reduced phosphorylation of its target acetyl CoA carboxylase. AMPK activators metformin and AICAR partly prevented the cell cycle block, oxidative stress and apoptosis induced by dorsomorphin. The small interfering RNA (siRNA) targeting of human AMPK mimicked dorsomorphin-induced G2/M cell cycle arrest, but failed to induce oxidative stress and apoptosis in U251 glioma cells. Therefore, AMPK inhibition is required, but not sufficient for dorsomorphin-mediated apoptotic death of glioma cells. In this study, it was also reported that dorsomorphin can induce autophagy in cancer cells. The induction of autophagy in U251 human glioma cell line was demonstrated by acridine orange staining of intracellular acidic vesicles, Beclin 1 induction, p62 decrease and conversion of LC3-I to autophagosome-associated LC3-II in the absence and presence of proteolysis inhibitors. The presence of autophagosome like vesicles was confirmed by transmission electron microscopy. Dorsomorphin-mediated inhibition of AMPK and Raptor in U251 cells was associated with paradoxical decrease in phosphorylation of AMPK/Raptor-repressed mTOR, a major negative regulator of autophagy, and its downstream target p70S6K. The phosphorylation of mTOR activator Akt and PI3K-activating kinase Src was also impaired in dorsomorphin-treated cells. The siRNA-mediated AMPK silencing did not reduce the activity of the Akt/mTOR/p70S6K pathway and AMPK activators metformin and AICAR failed to block dorsomorphin-induced autophagy. Autophagy inhibitors bafilomycin and chloroquine significantly increased the cytotoxicity of dorsomorphin towards U251 cells, as confirmed by the increase in lactate dehydrogenase release, DNA fragmentation and caspase-3 activation. Similar effects of dorsomorphin were also observed in C6 rat glioma, L929 mouse fibrosarcoma and B16 mouse melanoma cell lines. Since dorsomorphin has previously been reported to suppress AMPK dependent autophagy in different cell types, results in this study suggest that the effects of dorsomorphin on autophagy might be dose-, cell type- and/or context-dependent. By demonstrating the ability of dorsomorphin to induce autophagic response in cancer cells via AMPK inhibition-independent downregulation of Akt/mTOR pathway, results warrant caution when using dorsomorphin to inhibit AMPK-dependent cellular responses, but also suggest that dorsomorphin, alone or in combination with autophagy inhibitors, could be potential candidate for anticancer therapy.
U ovoj doktorskoj disertaciji ispitivan je uticaj inhibicije intracelularnog energetskog senzora protein kinaze aktivirane adenozin-monofosfatom (AMPK) na indukciju apoptoze i autofagije u tumorskim ćelija. Farmakološki inhibitor AMPK dorzomorfin indukovao je G2/M blokadu ćelijskog ciklusa, praćen apoptozom koju karakteriše aktivacija kaspaza, eksternalizacija fosfatidilserina i fragmentacija DNK u U251 humanim i C6 pacovskim ćelijama glioma, dok na vijabilitet primarnih pacovskih astrocita i ćelija mišjeg melanoma B16 nije imao uticaja. Mehanizam indukcije apoptoze dorzomorfinom bio je posredovan stimulacijom produkcije reaktivnih vrsta kiseonika i inhibicijom ekspresije antiapoptotskog Bcl-2 proteina. Dorzomorfin je inhibirao fosforilaciju i enzimatsku aktivnost AMPK, što je za posledicu imalo smanjenje fosforilacije njenog supstrata acetil-CoA karboksilaze. Aktivatori AMPK metformin i AICAR delimično su neutralisali blokadu ćelijskog ciklusa, oksidativni stres i apoptozu indukovanu dorzomorfinom. Mala interferirajuća RNK (siRNK) koja sprečava ekspresiju humanog AMPK enzima je poput dorzomorfina zaustavila proliferaciju ćelija u G2/M fazi ćelijskog ciklusa, ali nije izazvala oksidativni stres i apoptozu u U251 ćelijama. Dakle, inhibicija AMPK je neophodna, ali ne i dovoljna za indukciju apotpoze dorzomorfinom u ćelijama glioma. U ovoj studiji takođe je pokazano da dorzomorfin indukuje autofagiju u ćelijama kancera. Indukcija autofagije u U251 ćelijama detektovana je fluorescentnim bojenjem unutarćelijskih kiselih vezikula akridin oranžom, indukcijom beklina-1, degradacijom p62 proteina i konverzijom LC3-I u formu asociranu sa autofagozomima LC3-II u odsustvu i prisustvu proteolitičkih inhibitora. Prisustvo autofagozomima sličnih vezikula potvrđeno je transmisionom elektronskom mikroskopijom. Inhibicija AMPK i Raptora indukovana dorzomorfinom u U251 ćelijama bila je paradoksalno asocirana sa smanjenjem fosforilacije AMPK/Raptorom inhibiranog glavnog represora autofagije mTOR i njegovog supstrata p70S6K. Fosforilacija mTOR aktivatora Akt i PI3K-aktivirane Src kinaze bile su takođe inhibirane u ćelijama tretiranim dorzomorfinom. Poništavanje ekspresije AMPK sa siRNA nije redukovalo aktivnost Akt/mTOR/p70S6K signalnog puta, a AMPK aktivatori metformin i AICAR nisu uspeli da blokiraju autofagiju indukovanu dorzomorfinom. Inhibitori autofagije bafilomicin i hlorokin značajno su povećali citotoksičnost dorzomorfina prema U251 ćelijama, što je pokazano povećanjem oslobađanja laktat dehidrogenaze, fragmentacije DNK i aktivacije kaspaze-3. Sličan efekat dorzomorfin je imao i prema ćelijama pacovskog glioma C6, mišjeg fibrosarkoma L929 i mišjeg melanoma B16. Pošto je ranije pokazano da dorzomorfin suprimira AMPK-zavisnu autofagiju u različitim ćelijskim tipovima, rezultati ove studije sugerišu da efekat dorzomorfina na autofagiju zavisi od doze, konteksta i/ili vrste ćelija. Imajući u vidu da dorzomorfin indukuje autofagiju u ćelijama kancera nezavisno od inhibicije AMPK, inhibicijom Akt/mTOR signalnog puta, rezultati ove studije ukazuju na neophodnost opreza pri interpretaciji rezultata eksperimenata u kojima se dorzomorfin koristi kao inhibitor AMPK, ali takođe sugerišu da bi dorzomorfin, sam ili u kombinaciji sa inhibitorima autofagije, mogao biti potencijalni kandidat za terapiju tumora.
La 18F-FET tout comme la 18F-DOPA en TEP est de plus en plus utilisée dans la prise en charge des tumeurs cérébrales primitives ou secondaires. Par rapport à l’IRM, l’imagerie moléculaire à l’aide ...d’analogues des acides aminés permet de mieux différencier la pseudo-progression d’une récidive ou d’un reliquat tumoral de la radionécrose. Elle permet aussi de mieux évaluer la réponse aux thérapies et/ou le pronostic. Certains auteurs préconisent qu’une acquisition entre 20 et 40minutes pi est suffisante pour différencier les cellules de radionécrose vs/pseudo-progression. Néanmoins, dans notre expérience, encore assez limitée, une acquisition dynamique semble nécessaire afin d’évaluer la présence d’éventuelles cellules tumorales actives. Nous présentons, ici, le cas d’une femme de 67 ans, atteinte d’un carcinome métastatique du sein gauche, dont l’IRM réalisée trois mois après radiothérapie encéphalique a révélé une augmentation significative de la taille de deux lésions cérébrales (frontale droite ou FD et cérébelleuse gauche ou CG), pouvant indiquer la progression de la maladie. Une 18F-FET TEP a été réalisée (acquisition dynamique en list mode de 40minutes débutant juste au moment de l’injection IV en bolus de 132 MBq). Des VOI ont été définis sur les deux lésions ainsi que sur les régions controlatérales respectives, afin de calculer les SUV puis les ratios tumeur/tissu sain (TBRmean) entre 20 et 40min pi : 2,10 et 2,48 pour FD et CG, respectivement. Dans la littérature, un TBRmean>1,95 est évocateur de la présence de cellules malignes. Vu l’intensité de fixation des lésions et des TBRmean supérieurs au cut-off, l’exérèse de la lésion frontale a été décidée en RCP (la lésion cérébelleuse était considérée comme trop profonde et trop petite). Contre toute attente, l’examen histopathologique a révélé une nécrose due à la radiothérapie, sans prolifération tumorale viable. L’analyse rétrospective des TAC chez la patiente montrant une hyperfixation lente et progressive de la 18F-FET durant les 40minutes d’acquisition est en accord avec les différentes études qui montrent qu’une telle accumulation est plutôt évocatrice de radionécrose ; à l’inverse une hyperfixation rapide suivie d’un washout ou d’un plateau est plus en faveur de la présence de cellules tumorales viables. Ce cas illustre l’apport d’une acquisition dynamique en 18F-FET dans le diagnostic entre récidive tumorale et radionécrose, justifiant ainsi sa mise en œuvre dans la routine clinique.
La réintervention chirurgicale éveillée prolonge la survie globale et limite le volume tumoral résiduel mais l’intérêt oncologique seul ne suffit plus. La qualité de vie doit pouvoir être considérée ...systématiquement.
Cette revue étudie les effets d’une réintervention éveillée sur la qualité de vie des porteurs d’un gliome diffus par la reprise d’une vie socioprofessionnelle active, les troubles cognitifs postopératoires et l’épilepsie.
Une revue systématique de la littérature de ces vingt dernières années a été réalisée selon les normes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA). Les données résumées de certaines études ont été traitées quantitativement, selon un processus de méta-analyse, grâce au logiciel Review Manager 5.4. Cinq bases de données (PubMed, Web of Science, Science Direct, Dimensions et Embase) ont été consultées en utilisant des équations de recherche exploitant plusieurs opérateurs booléens.
Quinze articles ont été sélectionnés pour l’analyse qualitative et onze pour la méta-analyse. Cent cinquante et un patients (85,31 %) ont repris une vie socioprofessionnelle active après la réintervention et 78 (41,49 %) ont présenté des troubles neurocognitifs en période postopératoire immédiate, seulement 2,74 % (n=4) d’entre eux souffrant des troubles permanents. Cent quarante-neuf (78,42 %) participants étaient exempts de crises comitiales après la réintervention.
Cette revue décrit un retour à une vie socioprofessionnelle active possible dans plus de trois quarts des cas ; des conséquences fonctionnelles permanentes finalement assez rares, malgré des troubles neurocognitifs présents chez près de la moitié des patients en postopératoire immédiat ; et un risque de souffrir d’épilepsie relativement faible après une réintervention chirurgicale en condition éveillée.
Cette revue systématique de la littérature met en évidence le bénéfice de la réintervention en condition éveillée sur la qualité de vie des patients porteurs d’un gliome diffus de l’adulte.
Les gliomes diffus sont des tumeurs hautement épileptogènes. L’épilepsie est fréquemment associée à des troubles cognitifs et plus globalement à une réduction significative de la qualité de vie.
Nous ...avons étudié les effets d’une réintervention en condition éveillée sur la qualité de vie des adultes porteurs d’un gliome diffus, notamment à travers la survenue de crises d’épilepsie.
Une revue systématique de la littérature de ces vingt dernières années a été réalisée selon les normes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA). Les données résumées de certaines études ont été traitées quantitativement, selon un processus de méta-analyse, grâce au logiciel Review Manager 5.4. Cinq bases de données (PubMed, Web of Science, Science Direct, Dimensions et Embase) ont été consultées en utilisant des équations de recherche exploitant plusieurs opérateurs booléens.
Quinze articles ont été sélectionnés pour l’analyse qualitative et onze pour la méta-analyse, une population totale de 247 patients a été obtenue en additionnant l’ensemble des participants aux études. Parmi eux, 149 (78,42 %) étaient exempts de crises comitiales après la réintervention. Les analyses réalisées pour la méta-analyse montrent qu’autant de patients sont sujets à de l’épilepsie en cas d’opérations multiples en condition éveillée qu’en cas d’opération unique (n=24).
Ce travail révèle que près de trois quarts des patients ne souffrent plus de crises comitiales après avoir été réopérés en condition éveillée. Plusieurs auteurs insistent également sur les effets bénéfiques d’une réintervention en lien avec la prise de traitements antiépileptiques, certains évoquant l’interruption des médicaments et d’autres la fin de la résistance pharmacologique après une reprise chirurgicale.
Cette revue systématique de littérature met en évidence l’apport de la réintervention en condition éveillée pour la prise en charge de l’épilepsie des patients porteurs d’un gliome diffus de l’adulte.
Les gliomes sont des tumeurs hétérogènes. L’histologie seule ne permet pas de prédire le pronostic des patients. Depuis 2016 la biologie moléculaire vient compléter la classification de WHO 1. Il ...existe néanmoins souvent une discordance entre la clinique et l’évolution attendue.
L’IRM est l’examen de référence pour l’évaluation morphologique des gliomes mais présente des limites notamment pour les gliomes de haut grade qui ne prennent pas le contraste. La médecine nucléaire permet d’apporter des éléments pour mieux caractériser les gliomes 2.
La tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodesoxyglucose (FDG), radiotraceur TEP le plus utilisé en oncologie, permet d’apporter des éléments pronostiques.
La TEP aux acides aminés est utilisée à plusieurs stades du suivi des patients 3. La fluoro dopamine (18F-FDOPA) est le radiotraceur le plus facilement accessible en France pour évaluer le métabolisme des acides aminés. Ce radiotraceur ne nécessite pas de rupture de la barrière hématoencéphalique et ne présente pas de fixation physiologique corticale, ce qui en fait un radiotraceur de choix pour l’évaluation des gliomes. Le développement des analyses multiparamétriques et l’arrivée de plusieurs TEP-IRM sur le territoire sont des perspectives intéressantes pour une meilleure caractérisation des gliomes.
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