In dieser Korrespondenz werden einige Fragen zum Studienaufbau und zur Dateninterpretation in einer kürzlich in dieser Zeitschrift erschienenen Zuschrift diskutiert. Ein alternativer ...Interpretationsvorschlag in Einklang mit der aktuellen Literatur legt nahe, dass sich die beschriebenen Verbindungen in zellfreiem oder zellulärem Umfeld nicht so verhalten wie beschrieben.
In dieser Antwort auf eine Korrespondenz wird die Bedeutung der photoresponsiven nichtkovalenten Komplexbildung bei der Modulation der Morphologie und des Aggregationsverhaltens von Mikrotubuli ...nochmals hervorgehoben. Der Bindungsmodus und ‐mechanismus sollten aufgrund multipler Wirt/Gast‐Wechselwirkungen auf supramolekularer Ebene weiter untersucht werden.
Integration of biomolecular motors in nanoengineered structures raises the intriguing possibility of manipulating materials on nanometer scales. We have managed to integrate kinesin motor proteins in ...closed submicron channels and to realize active electrical control of the direction of individual kinesin-propelled microtubule filaments at Y junctions. Using this technique, we demonstrate molecular sorting of differently labeled microtubules. We attribute the steering of microtubules to electric field-induced bending of the leading tip. From measurements of the orientation-dependent electrophoretic motion of individual, freely suspended microtubules, we estimate the net applied force on the tip to be in the picoNewton range and we infer an effective charge of 12 e⁻ per tubulin dimer under physiological conditions.
Die Zelle – erstaunlich physikalisch Heinrich, Doris; Götz, Maria; Sackmann, Erich
Physik in unserer Zeit,
March 2018, 20180301, Letnik:
49, Številka:
2
Journal Article
Zusammenfassung
Eukaryotische Zellen sind mit Nanomaschinen ausgestattet. Diese spielen eine wichtige Rolle in der Mechanik des Zellkeletts (Zytoskelett) sowie biologischen Steuer‐ und Regelsystemen ...der Zellen. Sie weisen erstaunliche Analogien zu technischen Systemen auf. Im Zytoskelett verspannen Mikrotubuli die durch Aktinfilamente versteifte Zellschale. Damit können die Zellen reversibel extrem deformiert werden. Sie erforschen ihre Umgebung über Ausstülpungen wie Filopodien. Über Pseudopodien, breitere Ausstülpungen, bewegen sie sich fort. Mechanische Kontakte als „Hardware“ und Signalübertragungssysteme zwischen den Zellen als „Software“ sichern ihr Überleben im Gewebe. Auf Änderungen ihrer Umgebung reagieren die Zellfunktionen auf universelle Weise über molekulare Selbstorganisation und Rückkopplungsmechanismen. Diese Ausstattung befähigt Zellen zum Migrieren im Körper, wie zum Beispiel weiße Blutzellen bei ihrer Jagd auf gefährliche Eindringlinge.
Zellen können sich fortbewegen, ihre Umgebung durch „Riechen” und „Erfühlen” erkennen sowie Beute fangen. Eine wichtige Rolle spielen dabei die Mechanik des Zellskeletts und biologische Steuer‐ und Regelsysteme, die erstaunliche Analogien zu technischen Systemen aufweisen.
Mikrotubuli werden durch so genannte Mikrotubuli‐assoziierte Proteine reguliert. Wenig ist jedoch über die Struktur dieser Proteine im Komplex mit Mikrotubuli bekannt. Hier zeigen wir, dass das ...Mikrotubuli‐assoziierte Protein Tau, das in Lösung intrinsisch ungeordnet ist, bei Bindung an Mikrotubuli lokal in eine stabile Struktur faltet. Während Tau flexibel in Lösung ist und eine β‐Faltblattstruktur in Amyloidfibrillen annimmt, falten die konservierten Hexapeptide in den Wiederholungssequenzen 2 und 3 in eine Haarnadelschleife im Komplex mit Mikrotubuli. Dies zeigt, dass die Bindung an Mikrotubuli eine spezifische Konformation im Tau‐Protein stabilisiert.
Das Mikrotubuli‐assoziierte, in Lösung intrinsisch ungeordnete Protein Tau faltet bei Bindung an Mikrotubuli lokal in eine stabile Struktur. Während Tau flexibel in Lösung ist und eine β‐Faltblattstruktur in Amyloidfibrillen annimmt, falten die konservierten Hexapeptide in den Wiederholungssequenzen 2 und 3 in eine Haarnadelschleife im Komplex mit Mikrotubuli. Dies zeigt, dass die Bindung an Mikrotubuli eine spezifische Konformation im Tau‐Protein stabilisiert.
Abstract Mikrotubuli werden durch so genannte Mikrotubuli‐assoziierte Proteine reguliert. Wenig ist jedoch über die Struktur dieser Proteine im Komplex mit Mikrotubuli bekannt. Hier zeigen wir, dass ...das Mikrotubuli‐assoziierte Protein Tau, das in Lösung intrinsisch ungeordnet ist, bei Bindung an Mikrotubuli lokal in eine stabile Struktur faltet. Während Tau flexibel in Lösung ist und eine β‐Faltblattstruktur in Amyloidfibrillen annimmt, falten die konservierten Hexapeptide in den Wiederholungssequenzen 2 und 3 in eine Haarnadelschleife im Komplex mit Mikrotubuli. Dies zeigt, dass die Bindung an Mikrotubuli eine spezifische Konformation im Tau‐Protein stabilisiert.
Laulimalide and peloruside A are microtubule‐stabilizing agents (MSAs), the mechanism of action on microtubules of which is poorly defined. Here, using X‐ray crystallography it is shown that ...laulimalide and peloruside A bind to a unique non‐taxane site on β‐tubulin and use their respective macrolide core structures to interact with a second tubulin dimer across protofilaments. At the same time, they allosterically stabilize the taxane‐site M‐loop that establishes lateral tubulin contacts in microtubules. Structures of ternary complexes of tubulin with laulimalide/peloruside A and epothilone A are also solved, and a crosstalk between the laulimalide/peloruside and taxane sites via the M‐loop of β‐tubulin is found. Together, the data define the mechanism of action of laulimalide and peloruside A on tubulin and microtubules. The data further provide a structural framework for understanding the synergy observed between two classes of MSAs in tubulin assembly and the inhibition of cancer cell growth.
Mikrotubuli stabilisierende Präparate: Laulimalid und Pelorusid A sind Mikrotubuli stabilisierende Präparate der nächsten Generation, die in der Kombinationschemotherapie mit Taxan‐Wirkstoffen benutzt werden könnten. Mit Röntgenkristallographie kann gezeigt werden, dass beide Verbindungen an eine einzige Stelle in β‐Tubulin binden. Die Daten legen den Wirkmechanismus von Laulimalid und Pelorusid A auf Tubulin und Mikrotubuli fest.
Doppelfunktion: Die Titelverbindung, ein bereits identifizierter wirksamer Hemmstoff des Hedgehog‐Signalwegs, der embryonischen Zellen notwendige Informationen für die Entwicklung liefert, moduliert ...die Genexpression von Hedgehog‐Targets, indem sie Mikrotubuli depolymerisiert. Auf diesem Weg wurde eine doppelte Steuerungsfunktion des Zytoskeletts nachgewiesen (siehe Bild).
Doppelfunktion: Die Titelverbindung, ein bereits identifizierter wirksamer Hemmstoff des Hedgehog‐Signalwegs, der embryonischen Zellen notwendige Informationen für die Entwicklung liefert, moduliert die Genexpression von Hedgehog‐Targets, indem sie Mikrotubuli depolymerisiert. Auf diesem Weg wurde eine doppelte Steuerungsfunktion des Zytoskeletts nachgewiesen (siehe Bild).
Zurück und hin im Tandem: Die Totalsynthese von (+)‐Chamaecypanon C gelang mithilfe einer Retro‐Diels‐Alder/Diels‐Alder‐Tandemreaktion (siehe Schema). Erste biologische Untersuchungen zeigen, dass ...(+)‐Chamaecypanon C die Polymerisation von Tubulin inhibiert, indem es dessen Colchicin‐Bindestelle besetzt.
Zurück und hin im Tandem: Die Totalsynthese von (+)‐Chamaecypanon C gelang mithilfe einer Retro‐Diels‐Alder/Diels‐Alder‐Tandemreaktion (siehe Schema). Erste biologische Untersuchungen zeigen, dass (+)‐Chamaecypanon C die Polymerisation von Tubulin inhibiert, indem es dessen Colchicin‐Bindestelle besetzt.
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