Marqueurs biologiques et maladie d’Alzheimer Quadrio, Isabelle; Hay-Lombardie, Anne; Perret-Liaudet, Armand ...
Revue francophone des laboratoires,
July 2021, 2021-07-00, Letnik:
2021, Številka:
534
Journal Article
Recenzirano
La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des maladies neurodégénératives. On estime qu’environ 1 million de personnes sont atteintes de cette pathologie en France. Son évolution est progressive, ...des premiers stades où l’atteinte cognitive et comportementale est légère aux stades modérés puis tardifs correspondant à une perte totale d’autonomie. Elle est caractérisée sur le plan physiopathologique par un dysfonctionnement synaptique, une perte neuronale et des agrégats de protéines mal conformées : on parle alors de « protéino-pathie ». Son diagnostic est multifactoriel et repose sur un faisceau d’arguments cliniques, radiologiques, neuropsychologiques et biologiques. Ces marqueurs sont les peptides amyloïdes Aβ 1-40 et Aβ 1-42 et les protéines TAU totale et hyperphosphorylées, en général en position 181. Ils sont mesurés dans le liquide cérébrospinal et reflètent la présence des lésions cérébrales, très précocement dans l’évolution de la maladie. La phase pré-analytique est délicate, nécessitant l’utilisation d’un tube spécifique. Malgré le développement de méthodes automatisées, ces dosages manquent de standardisation : les seuils sont donc dépendants des techniques et des laboratoires. Il n’est pas recommandé de réaliser le dosage de ces marqueurs de façon systématique mais de les réserver aux formes les moins typiques ou touchant les adultes jeunes. Le dialogue clinico- biologique est alors fondamental pour la bonne interprétation des résultats.
Alzheimer’s disease is the most frequent neurocognitive disorder, affecting around 1 million people in France. The clinical course is progressive, from mild cognitive impairment to dementia state characterize by a loss of autonomy. Pathophysiology of the disease associates synaptic dysfunction, neuronal loss and deposition of misfolded protein in aggregates in brain. Clinical diagnostic relies on the association of imaging, neuropsychological evaluation and cerebrospinal fluid biomarkers underlying the pathophysiology. CSF biomarkers are a combination of total TAU protein, hyperphosphrylated isoforms of TAU in threonine 181 and amyloid-β peptides (Aβ 1-40 and Aβ 1-42). Preanalytical phase remains critical. Nowadays measurement are available on automated platforms but without standardization: laboratories have to define their specific cut-off. CSF biomarkers can be detected early during the disease course, are not recommended in classical forms of AD but mainly when facing atypical phenotypes or in younger patients. Thus, correct interpretation for difficult cases needs discussion between clinics and biologist in multi-disciplinary consultations.
Depuis la découverte du caractère transmissible des maladies à prions, d’autres maladies neurodégénératives ont été soupçonnées d’être transmissibles. La maladie d’Alzheimer est caractérisée par des ...dépôts cérébraux de peptide β-amyloïde (Aβ, sous la forme de plaques et angiopathie amyloïdes) et de protéines Tau hyperphosphorylées (dégénérescences neurofibrillaires, fibres tortueuses, couronnes de prolongements cellulaires dilatés autour des plaques amyloïdes neuritiques). Plusieurs études épidémiologiques suggèrent 75 cas de transmissions iatrogènes des dépôts β-amyloïdes chez l’Homme suite à différentes procédures médico-chirurgicales. Cette transmission aurait dans certains cas un impact clinique majeur pouvant entraîner la mort par hémorragies cérébrales. Au-delà de cette importance clinique, la transmission des protéines β-amyloïde et tau a permis de créer des nouveaux modèles animaux afin d’explorer les mécanismes fondamentaux associés à cette maladie. Ces modèles sont en train de révolutionner la recherche sur les maladies neurodégénératives.
Since the discovery of the transmissibility of prion diseases, other neurodegenerative diseases have been suspected of being transmissible. Alzheimer's disease is characterized by brain deposits of β-amyloid peptide (Aβ, forming amyloid plaques and angiopathy) and hyperphosphorylated Tau proteins (neurofibrillary tangles, neuropil thread, neuritic plaques). Several epidemiological studies suggest the iatrogenic transmission of β-amyloid deposits in 75 humans following various medico-surgical procedures. This transmission would have, in some cases, a major clinical impact that could lead to death by cerebral hemorrhages. Beyond this clinical importance, the transmission of β-amyloid and tau proteins has allowed the creation of novel animal models to explore fundamental mechanisms associated with Alzheimer's disease. These models are revolutionizing research on neurodegenerative diseases.
Les dépôts extracellulaires de plaques séniles principalement composées de protéine Aβ et les lésions intracellulaires ou dégénérescences neurofibrillaires (DNF) constituées de protéines tau ...hyperphosphorylées sont caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Les lésions de DNF semblent corrélées à la symptomatologie clinique et permettent de classer la maladie d’Alzheimer en stades neuropathologiques. Dans cette étude, nous avons voulu comparer l’activité métabolique et la densité de DNF par imagerie moléculaire dans une cohorte restreinte de sujets.
Dans cette étude, nous avons évalué le profil de fixation (densité et distribution cérébrale) des agrégats tau à l’aide de la TEP au 18F-AV-1451 (18F-T807 ou flortaucipir) chez un groupe de 7 patients avec diagnostic clinique de MA ou de pathologie neurodégénérative apparentée mais de profil évolutif très variable (MMS entre 15 et 25). Tous les sujets ont également bénéficié d’une TEP au 18F-FDG afin d’évaluer leur activité métabolique neuronale. Pour chaque sujet, l’intensité de fixation du 18F-T807 et le degré d’hypométabolisme ont été quantifiés visuellement en 5 niveaux pour chaque région corticale prédéfinie.
Quatre sujets présentaient une distribution spatiale de la DNF globalement superposable aux zones hypométaboliques avec toutefois les lésions de DNF légèrement plus étendues, notamment en région occipitale. Un sujet ne présentait ni hypométabolisme ni tableau de DNF significatif. Un sujet présentait un hypométabolisme prédominant dans le cortex fronto-temporal sans lésion significative de DNF. Le 7e sujet présentait un hypométabolisme cortical diffus avec peu de lésions de DNF.
Malgré le nombre très limité de sujets, ces résultats semblent confirmer le lien étroit entre la présence de lésions de DNF visibles en imagerie TEP tau et le profil clinique et métabolique dans le MA et pathologies apparentées.
The extracellular deposits of major senile plaques composed of Aβ proteins and intracellular degenerations or neurofibrillary degenerations (NFD) made up of hyperphosphorylated tau proteins are characteristic of Alzheimer's disease (AD). These characteristic lesions develop well before the first symptoms. NFD lesions seem to correlate with clinical symptomatology and allow Alzheimer's disease to be classified into neuropathological stages. In this study, we wanted to compare metabolic activity and NFD density by molecular imaging in a small cohort of subjects.
In this study we evaluated the binding profile (brain density and distribution) of tau aggregates using 18F – AV-1451 (18F -T807 or flortaucipir) PET in a group of 7 patients with clinical diagnosis of AD or related neurodegenerative pathology but with a very variable evolutionary profile (MMS between 15 and 25). All subjects also underwent a 18F – FDG PET scan to assess their neuronal metabolic activity. For each subject, 18F – T807 binding intensity and degree of hypometabolism were visually quantified in 5 levels for each predefined cortical region.
Four subjects had a hypometabolic pattern supporting their diagnosis and which, moreover, was consistent with the distribution of NFD, however with slightly more extensive NFD lesions, particularly in the occipital region. One subject had neither hypometabolism nor a significant NFD array. One subject had predominantly hypometabolism in the frontotemporal cortex without significant lesion of DNF. The 7th subject presented diffuse cortical hypometabolism with few NFD lesions.
Despite a limited number of subjects, results seem to confirm the close link between the presence of the NFD lesions visible on tau PET imaging and neurodegeneration in AD.
The role of biomarkers in clinical research was recently highlighted in the new criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease. Cerebro-spinal fluid (CSF) biomarkers (total Tau protein, threonine ...181 phosphorylated Tau protein and amyloid Aβ1-42 peptide) are associated with cerebral neuropathological lesions observed in Alzheimer's disease (neuronal death, neurofibrillary tangle with abnormal Tau deposits and amyloid plaque). Aβ1-40 amyloid peptide dosage helps to interpret Aβ1-42 results. As suggested in the latest international criteria and the French HAS (Haute Autorité de santé) recommendations, using theses CSF biomarkers should not be systematic but sometimes could be performed to improve confidence about the diagnostic of Alzheimer's disease in young subjects or in complex clinical situations. Future biomarkers actually in development will additionally help in diagnostic process (differential diagnosis) and in prognostic evaluation of neurodegenerative diseases.
La place des biomarqueurs dans la recherche clinique est reconnue dans les nouveaux critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer. Les biomarqueurs du liquide cérébro-spinal (protéine Tau totale, ...protéine Tau phosphorylée sur la thréonine en position 181 et peptide amyloïde Aβ1–42) reflètent les lésions neuropathologiques cérébrales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (lyse neuronale, dégénérescence fibrillaire constituée de protéine Tau et plaque amyloïde). Le dosage du peptide amyloïde Aβ1–40 aide à l’interprétation du dosage de l’Aβ1–42. L’utilisation de ces biomarqueurs en pratique clinique est aussi proposée dans ces derniers critères diagnostiques et reconnue par la Haute Autorité de santé (HAS). Ils n’ont leur place que dans certaines situations pour conforter ou infirmer le diagnostic de maladie d’Alzheimer chez des sujets jeunes ou dans des situations cliniquement complexes. De nouveaux biomarqueurs sont encore en cours de validation et viendront renforcer les possibilités diagnostiques et pronostiques de ces explorations.
The role of biomarkers in clinical research was recently highlighted in the new criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease. Cerebro-spinal fluid (CSF) biomarkers (total Tau protein, threonine 181 phosphorylated Tau protein and amyloid Aβ1–42 peptide) are associated with cerebral neuropathological lesions observed in Alzheimer's disease (neuronal death, neurofibrillary tangle with abnormal Tau deposits and amyloid plaque). Aβ1–40 amyloid peptide dosage helps to interpret Aβ1–42 results. As suggested in the latest international criteria and the French HAS (Haute Autorité de santé) recommendations, using theses CSF biomarkers should not be systematic but sometimes could be performed to improve confidence about the diagnostic of Alzheimer's disease in young subjects or in complex clinical situations. Future biomarkers actually in development will additionally help in diagnostic process (differential diagnosis) and in prognostic evaluation of neurodegenerative diseases.
La maladie d’Alzheimer, de nombreux syndromes parkinsoniens, certaines démences fronto-temporales telle que la maladie de Pick sont des exemples de maladies neurodégénératives appelées « tauopathies ...» qui sont caractérisées par la présence d’agrégats intracellulaires de protéines Tau dans le cerveau des sujets atteints. La formation de tels agrégats résulterait de l’altération des propriétés et fonctions normales des protéines Tau à réguler et structurer les réseaux de microtubules au sein des axones ; ce qui se traduit par une perte progressive de la masse des microtubules dans les axones, la désorganisation du transport axonal et au final la mort cellulaire. La compréhension des tauopathies passe donc par celle :- de la dynamique des microtubules qui est régie par les mécanismes de l’instabilité dynamique au cours desquels les microtubules alternent en permanence entre une phase de croissance (polymérisation des GTP-tubulines) et de rétrécissement (dissociation des GDP-tubulines);- et des interactions entre protéines Tau – microtubule qui jouent un rôle important dans la polymérisation, la stabilisation des microtubules et l’organisation spatiale du réseau de microtubules dans l’axone.L'objectif de ce travail de thèse est de construire et de consolider les bases qui permettront d'aller vers une modélisation fine de l'interaction des microtubules dynamiques avec une population de protéines Tau. Pour y parvenir, deux problèmes ont été abordés : (i) la dynamique intrinsèque des microtubules, c'est-à-dire en l'absence de protéines Tau et (ii) l'interaction Tau-Microtubule pour des microtubules stabilisés, c'est-à-dire non-dynamiques.Afin d’aborder ces problèmes, le travail de cette thèse a été mené selon deux approches :-Théorique : développements de modèles mathématiques décrivant les différents processus-Simulations numériques : développement de programmes Monte-Carlo (sous Matlab)Les résultats principaux ont été organisés et structurés en deux grandes parties :Développement d’un modèle mésoscopique décrivant l’instabilité dynamique des microtubules à l’échelle de la tubuline (unité fondamentale du microtubule). Ce modèle décrit une instabilité dynamique des microtubules non-Markoviènne dont les caractéristiques sont comparables aux observations expérimentales.2) Développement d’un modèle décrivant la dynamique de décoration d’un microtubule stabilisé (absence d’instabilité dynamique) par une population de protéines Tau. Les caractéristiques de ce modèle sont basées, pour la construction, et comparables aux expériences de cosedimentation et de microscopie électronique.
Alzheimer’s disease, some frontotemporal dementias such as the Pick’s disease are examples of neurodegenerative diseases called "Tauopathies" which are characterized by the presence of intracellular aggregates of Tau-proteins in the brain of patients. The formation of such aggregates would result from the loss of the normal functions of the Tau-proteins to properly organize the microtubule network within the axon ; which leads to a progressive loss of microtubule’s mass within the axons, the disorganization of the axonal transport and at the end, the cell death. To understand the Tauopathies, we have to understand :- the dynamic of microtubules which is controlled by the mechanisms of the dynamic instability in which microtubules switch between a phase of growth (polymerization of GTP) and a phase of shrinkage (dissociation of GDP)- the interaction between Tau-proteins and microtubules which play an important role in the polymerization, stabilization and spatial organization of microtubules within the axonal network.The objective of this work is to build and consolidate the blocks in order to go to precise modeling of the interaction of microtubules with a dynamic population of Tau-proteins. To this purpose, two problems were considered : (i) the intrinsic dynamic of microtubules (i.e., in absence of Tau-proteins) and (ii) the interaction between Tau-proteins and a stabilized-microtubules (i.e., in absence of dynamic instability)In order to this, the work has been done according to two approaches :- Theoretical : development of mathematical models describing the different process.- Simulation : development of Monte-Carlo programs (under Matlab)The main results have been organized in two main parts :1) Development of a mesoscopic model describing the dynamic instability of microtubules at the scale of the tubulin. This model describes the non-Markovian dynamic of microtubules and the characteristics are compatible with the experimental observations.2) Development of a model describing the dynamical decoration of a microtubule by a population of Tau-proteins. The characteristics of the model are based, for the construction, and compatible with the experimental observations.