Modifikacija strukture liganda za protein Bcl-2 in njegova vgradnja v himerni razgrajevalec = Bcl-2 ligand modification and its incorporation into a chimeric degrader : magistrska naloga : enoviti magistrski študijski program Farmacija
Žmavc, Žan, farmacevt
Apoptoza ima izreden pomen pri odstranjevanju poškodovanih in rakavih celic, njena odsotnost ali oslabljeno delovanje pa lahko vodi v različna nevrodegenerativna, avtoimuna ali rakava bolezenska ...stanja. Eden ključnih proteinov, ki zavira apoptozo in tako spodbuja celično preživetje, je Bcl-2. Za zaviranje proteina Bcl-2 so bile načrtovane številne spojine, vendar je večina izkazovala slabo topnost, neugodno farmakokinetiko in toksične učinke. Za enega izmed dobro toleriranih zaviralcev Bcl-2 iz skupine BH3-mimetikov se je izkazala peroralno uporabna spojina S55746, ki inducira apoptozo že v zelo nizkih koncentracijah. Kljub nedvoumni uporabnosti pa nizkomolekularni zaviralci niso sposobni ciljati velikega dela človeškega proteoma, ki je farmakološko težko dostopen, prav tako pa se lahko pri terapiji s protirakavimi zdravili hitro razvije rezistenca. Novo terapevtsko alternativo predstavlja tarčna razgradnja proteinov, ki izkorišča celici lastne mehanizme za razgradnjo proteinov. V tej smeri se je v zadnjih 20 letih pojavilo veliko zanimanje za razvoj t.i. himernih molekul oz. proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), ki proteolitično razgradnjo dosežejo preko ubikvitin-proteasomskega sistema. Uspešno delovanje molekul PROTAC je odvisno od ustrezne izbire vseh treh delov molekule: liganda, ki se veže na tarčni protein, liganda za ligazo E3 in vmesnika, ki liganda med seboj povezuje. Tovrstne molekule so zmožne ciljati proteine, ki so bili do sedaj izven farmakološkega dosega, zaradi svojega katalitičnega mehanizma delovanja pa dosegajo željen učinek že v zelo nizkih koncentracijah. Sintetizirali smo ligand za Bcl-2 na osnovi spojine S55746 z modifikacijo strukture, tako da smo omogočili pripenjanje vmesnika. S ciljem doseči čim višji izkoristek smo ključno stopnjo sinteze optimizirali z ustrezno kombinacijo spremenljivk (tip in količina katalizatorja, čas poteka reakcije). Pripravljen ligand za Bcl-2 smo vgradili v molekulo PROTAC tako, da smo ga povezali s rigidnim piperidinskim vmesnikom in ligandom za cereblon kot ligazo E3. Molekulo PROTAC smo testirali na celični liniji HeLa in ugotovili, da ne inducira razgradnje proteina Bcl-2.
Vrsta gradiva - magistrsko delo
; neleposlovje za odrasle
Založništvo in izdelava - Ljubljana : [Ž. Žmavc], 2022
Bibliografsko gradivo je bilo uspešno dodano na polico.
Dodajanje bibliografskega gradiva na polico ni uspelo.
Gradivo je že na polici.
Trajna povezava
URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto
Faktor vpliva
Izdaja
Kategorija
Razvrstitev
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Izberite knjižnično izkaznico:
Baze podatkov,
v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov
Področje
Leto
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev
Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Citiranje
Funkcionalnost trenutno ni na voljo. Prosimo, poskusite kasneje.
