Faculty of Pharmacy, Lj. (FFALJ)
-
Načrtovanje in sinteza zaviralcev stresnega proteina Hsp90 z različnimi mehanizmi delovanja = Design and synthesis of heat shock protein 90 inhibitors with various mode of action : Uniform Master's Study Programme PharmacyGradišek, NinaStresni protein Hsp90 kot eden najpomembnejših šaperonov odgovornih za homeostazo celic in zvitje številnih - tudi onkogenih - proteinov predstavlja pomemben dejavnik v napredovanju raka in zato ... obetavno terapevtsko tarčo. Številni neželeni učinki zaviralcev ATP-vezavnega mesta na N-končni domeni (NKD) proteina Hsp90, ki so bili tudi posledica neselektivnega zaviranja vseh njegovih štirih izoform, so vodili v razvoj zaviralcev z alternativnimi mehanizmi delovanja. Tako so začeli raziskovati selektivne zaviralce posameznih izoform Hsp90, zaviralce alosteričnega vezavnega mesta na C-končni domeni (CKD) in zaviralce medproteinskih interakcij med Hsp90 in ko-šaperonom Cdc37. V okviru eksperimentalnega dela smo na podlagi literaturnih podatkov pripravili knjižnice selektivnih zaviralcev posameznih izoform Hsp90. Na podlagi struktur selektivnih zaviralcev Hsp90β smo razvili farmakoforne modele, s katerimi smo izvedli virtualno rešetanje in nato ovrednotili dobljene virtualne zadetke na podlagi ujemanja z modelom. Nadalje smo načrtovali in sintetizirali enajst zaviralcev CKD s 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnim ogrodjem, pri čemer smo preverjali vpliv aromatskega substituenta, distančnika in substitucije na bazičnem centru na zaviralno aktivnost. Dvema znanima zaviralcema CKD Hsp90 smo nato za doseganje selektivnega zaviranja mitohondrijske izoforme Hsp90 (TRAP1) pripeli tudi trifenilfosfonijev ion (TPP+) na različnih distančnikih in opazovali spremembo aktivnosti pred in po uvedbi tega mitohondrijskega dostavnega sistema. Na koncu smo sintetizirali še šestnajst zaviralcev medproteinskih interakcij med Hsp90 in Cdc37, s katerimi smo želeli pridobiti informacije o odnosu med strukturo in delovanjem (SAR). Protirakavo delovanje zaviralcev smo vrednotili na celicah raka dojke in Ewingovega sarkoma. Rezultati celičnih testov so pri zaviralcih interakcije Hsp90-Cdc37 nakazali pomen para-substitucije za orientacijo ostalih strukturnih elementov. Pripenjanje TPP+ je po pričakovanjih izboljšalo jakost delovanja zaviralcev TRAP1. Poleg tega smo pri zaviralcih CKD Hsp90 s celičnimi testi potrdili pomen aromatskega obroča na mestu 6 (spojine 8a-d) in ustreznega distančnika do bazičnega centra (spojine 11a-d in 12-14). Najobetavnejša spojina 11b je tako zavirala rast rakave celične linije MCF-7 z IC50 = 0,43 ± 0,10 µM. Nova spoznanja magistrske naloge pomembno prispevajo k boljšemu razumevanju alosteričnega vezavnega mesta na CKD Hsp90 in predstavljajo izhodišče za nadaljnje načrtovanje tako C-končnih kot tudi selektivnih zaviralcev posameznih izoform Hsp90 in zaviralcev medproteinskih interakcij Hsp90 s Cdc37.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [N. Gradišek], 2023Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 164720899
Author
Gradišek, Nina
Other authors
Tomašič, Tihomir |
Dernovšek, Jaka
Topics
Rak (medicina) |
alosterični zaviralec |
Hsp90 |
selektivnost |
zaviralec Cdc37
Call number – location, accession no. ... |
Copy status | Reservation |
---|---|---|
Knjižnica emšf 615.2 GRADIŠEK NINA Načrtovanje 0000001295 IN: 0017771 Knjižnica emšf 615.2 GRADIŠEK NINA Načrtovanje 1295 IN: 0017771 |
available - reading room
|
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Gradišek, Nina | |
Tomašič, Tihomir | 28334 |
Dernovšek, Jaka | 54784 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: