Sinteza pirimidinskih zaviralcev interakcije med stresnim proteinom Hsp90 in košaperonom Cdc37 = Synthesis of pyrimidine-based heat shock protein 90 and co-chaperone Cdc37 interaction inhibitors : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
Gaberc, Tjaša, farmacevtka
Rak predstavlja enega izmed največjih globalnih zdravstvenih problemov. Zanj je med drugim značilna povišana koncentracija stresnih proteinov toplotnega šoka (Hsp), ki v celicah pomagajo pri ...pravilnem zvijanju proteinov do njihove nativne konformacije. Proteinska homeostaza je ključna za celično proliferacijo, zato je zaviranje delovanja Hsp zanimiv terapevtski pristop za zdravljenje raka. Med tovrstne Hsp-je sodi tudi protein Hsp90, katerega izražanje se pri raku močno poveča in njegovo zaviranje močno vpliva na sposobnost preživetja rakavih celic. Eden izmed možnih načinov zaviranja Hsp90 je zaviranje medproteinske interakcije med Hsp90 in njegovim košaperonom Cdc37, ki je v večini odgovoren za dostavljanje kinaz do Hsp90. Namen naloge je bil optimizacija predhodno sintetiziranih spojin raziskovalcev Katedre za farmacevtsko kemijo UL FFA, z željenim zaviranjem interakcije med proteinoma Hsp90 in Cdc37. Istočasno smo želeli vrednotiti odnos med strukturnimi lastnostmi naših ligandov in njihovim antiproliferativnim učinkom na rakavi celični liniji MCF-7. V ta namen smo sintetizirali devet novih, na pirimidinu osnovanih spojin. Načrtovali smo jih iz osnovnega N-metil-N-fenetilbenzamidnega skeleta, ki se je nadaljeval v pirimidinski skelet. Osnova za optimizacijo sta bili predhodno sintetizirani spojini TNG-116 in TNG-112, kjer smo namesto distančnika CH2-CH2-O med N-metilamidom in benzenom vezali distančnik CH2-CH2. Zasnovali smo dve knjižnici spojin, s katerimi smo vrednotili vpliv substitucije para in meta osrednjega benzenovega obroča na delovanje analogov in njihovo prileganje v vezavno mesto. Pri obeh knjižnicah smo istočasno na mestu 4 pirimidinskega obroča uvajali različne alifatske heterocikle in raziskovali vpliv njihove menjave. Z biološkimi testiranji na rakavi celični liniji MCF-7 smo odkrili pomembnost tvorbe dodatne akceptorske vodikove vezi na vmesniku CH2-CH2-O. Ugotovili smo, da funkcionalne skupine na mestu 4 pirimidinskega heterocikla z vezavnim mestom najverjetneje ne tvorijo ionske interakcije, medtem ko k vezavi na istem mestu pripomore možnost tvorbe dodatnih akceptorskih vodikovih vezi. Sklepamo tudi na neugodnost prekomernega povečanja velikosti alifatskega heterocikla in substitucije meta na benzenovem obroču. Izmed novo sintetiziranih spojin je N-metil-N-fenetil-3-((6-(pirolidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)benzamid (9e) dosegla najnižjo srednjo zaviralno vrednost IC50 29 μM in tako predstavlja eno izmed izhodišč za nadaljnjo optimizacijo.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [T. Gaberc], 2024
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
