Sinteza piperidinskih alosteričnih zaviralcev proteina toplotnega šoka 90 = Synthesis of piperidine-based allosteric heat shock protein 90 inhibitors : magistrska naloga : enoviti magistrski študij farmacija
Zver, Patricija
Rakava obolenja ostajajo eden od vodilnih vzrokov umrljivosti po vsem svetu. Čeprav je zdravljenje v zadnjih desetletjih precej napredovalo, ostajata neselektivnost učinkovin in pojav neželenih ...učinkov velik problem. Iskanje novih tarč in razvoj protitumornih učinkovin tako predstavljata pomembno področje raziskav. Protein toplotnega šoka 90 (Hsp90) je evolucijsko ohranjen šaperon, ki predstavlja velik delež proteinov v celici. Sestavljen je iz N-končne, srednje in C-končne domene. Vključen je v različne biokemijske procese vzdrževanja proteostaze, hkrati sodeluje pri oblikovanju in vzdrževanju konformacije proteinov. Njegovo delovanje je odvisno od hidrolize ATP, preko katere dobi potrebno energijo za izvajanje funkcije kot šaperon. Od aktivnosti Hsp90 je odvisnih veliko proteinov, ki sprožijo različne neoplastične procese. Hsp90 je zato postal obetavna tarča v razvoju protitumornih učinkovin, saj z zaviranjem njegovega delovanja blokiramo več različnih poti kancerogeneze. Zaviralci N-končne domene Hsp90 so v kliničnih raziskavah že dalj časa, vendar v večini sprožijo odziv toplotnega šoka, kar vodi bodisi v toksičnost ali neučinkovitost terapije. Zato je bilo pomembno odkritje alosteričnega vezavnega mesta na C-končni domeni, saj imajo zaviralci le-te boljše lastnosti. Največjo oviro pri razvoju novih zaviralcev C-končne domene predstavlja neraziskana struktura vezavnega mesta. S študijami odnosa med strukturo in delovanjem se postopoma odkrivajo ključni strukturni elementi zaviralcev, potrebni za njihovo aktivnost. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali nove potencialne zaviralce Hsp90 s piperidinskim skeletom, ki se vežejo v C-končno domeno encima. Želeli smo izboljšati njihovo protitumorno delovanje in poglobiti znanje o odnosu med strukturo in delovanjem. V okviru eksperimentalnega dela magistrske naloge smo sintetizirali šest različnih analogov referenčne spojine, pridobljene s pomočjo virtualnega rešetanja. Med osrednja obroča smo uvedli amidno vez ter ugotovili vpliv razdalje med fenolnim obročem in bazičnim aminom. Proučili smo vlogo hidroksilne skupine na distančniku, z modifikacijo fenolnega obroča pa raziskali vpliv različnih substituentov na zaviralno aktivnost spojin. Končne spojine smo testirali na celičnih linijah raka jeter HepG2 in raka dojk MCF-7 ter tako določili citotoksične IC50. Pet spojin je izkazalo močnejše delovanje (IC50= 14 - 29 mikroM) napram izhodiščni spojini (IC50= 45 mikroM), spojina 12 pa se je izkazala kot neaktivna. Ugotovljena nova spoznanja o razmerju med strukturo in delovanjem nam tako odpirajo veliko možnosti za nadaljnje raziskovanje.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [P. Zver], 2019
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
