National and University Library, Ljubljana (NUK)
-
Načrtovanje in sinteza mimetikov aminokislinskega zaporedja D-PheProArg kot potencialnih inhibitorjev trombina = Design and synthesis of D-PheProArg Tripeptidomimetics as potential thrombin inhibitors : doktorsko deloBreznik, Matej, farmacevtPovzetek: V okviru doktorskega dela smo pripravili mimetike aminokislinskega zaporedja D-PheProArg z zamenjavo posamezne ali več aminokislin z namenom priprave potencialnih aktivnih in selektivnih ... inhibitorjev trombina. Pokazali smo, da 6-amino substituiran aminokinazolinski skelet ni primerna zamenjava za arginin. Za zamenjavo prolina v centralnem-P2 delu molekule smo ugotovili, da konformacijsko manj togi gradniki, kot so L-valin, glicin in substituirani dimetil 2-metil-2[2-nitrofenil]oksi]propandioati, niso dobra zamenjava. Za ugodno zamenjavo prolina v centralnem-P2 delu molekule pa se je pokazal benzoksazinonski skelet, ki smo ga poljubno substituirali na mestih 2, 4, 6 in 7. Pri tem smo ugotovili, da je najugodnejsa sočasna substitucija benzoksazinonskega skeleta na mestu 4 in mestu 6 ali 7. Inhibitorji, ki imajo tako substituiran benzoksazinonski skelet v centralnem delu molekule, imajo konstante inhibicije Ki v območju 13-30 M, vendar imajo relativno nizko selektivnost glede na tripsin. Razporeditev skupin v P3 delu molekule je za vezavo odločujoča, kar pokaze poskus zamenjave D-fenilalanina z benzoksazinonskim skeletom. Enantiomerno čista (2S)-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilna kislina je dobra zamenjava za fenilalanin (Ki=27 M), če pa fenilalanin zamenjamo z racematom se aktivnost zmanjsa (Ki>65 M). Za pripravo diastereoizomerno èistih mimetikov tripeptida D-PheProArg smo razvili in objavili stereoselektivno sintezo enantiomerno čistih (R)- in (S)-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilnih kislin, -karboksilatov in -karboksamidov. Pri umesšanju potencialnega inhibitorja v aktivno mesto trombina je odločujoča konformacija peptidne vezi prolina, saj se prolin umešča pod triptofan, ki zapira vhod v selektivnostni zep trombina. Z rentgensko strukturno analizo kristalov in 2D NMR konformacijsko analizo obeh diastereoizomerov fenilmetil (2S)-1-š(-2,6-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-il)karbonilđ- 2-pi rolidinkarboksilata ter 2D NMR konformacijsko analizo diastereoizomerno èistega fenilmetil (2S)-1-š(2S)-2-metil-2-š (4-metil-2-nitrofenil) oksiđ -3- (metiloksi) -3-okso-propanoilđ-2-pirolidin-karboksilata smo dokazali, da (2R)-2-metil-2-š(4-metil-2-nitrofenil)oksiđ-3-(metiloksi)-3-oksopropanojska kislina in (2R)-2,6-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilna kislina prisilita peptidno vez prolina v trans konformacijo. Pokazali smo, da stereokemija na prolinu predhodnem asimetričnem centru odloča o konformaciji peptidne vezi prolina in da je tudi na tak način možno vplivati na na cis-trans izomerizacijo in konformacijo peptidne vezi prolina, v kateri sodeluje obročni dušik.Type of material - dissertation ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [M. Breznik], 2000Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 769393
Author
Breznik, Matej, farmacevt
Other authors
Kikelj, Danijel
Topics
Trombin |
Inhibitorji |
Disertacije |
serinske proteaze |
prolin |
jedrska magnetna resonanca |
izomerizacija |
hemostaza
Reserve material at the desired pickup location.
Pickup location |
Material status | Reservation |
---|---|---|
Newspaper Reading Room |
available - reading room
|
|
Main Reading Room |
available - reading room
|
Call number – location, accession no. ... |
Copy status |
---|---|
GS II 0000522835 glavno skladišče GS II 522835 glavno skladišče |
available - reading room
|
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Breznik, Matej, farmacevt | 16328 |
Kikelj, Danijel | 01463 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location:
Naročanje gradiva za izposojo v čitalnice
Naročanje kopij člankov
Urnik dostave gradiva z oznako DS v signaturi