Skeletal muscles underpin myriad human activities, maintaining an intricate balance between protein synthesis and degradation crucial to muscle mass preservation. Historically, disruptions in this ...balance—where degradation overshadows synthesis—have marked the onset of muscle atrophy, a condition diminishing life quality and, in grave instances, imperiling life itself. While multiple protein degradation pathways exist—including the autophagy-lysosome, calcium-dependent calpain, and cysteine aspartate protease systems—the ubiquitin-proteasome pathway emerges as an especially cardinal avenue for intracellular protein degradation, wielding pronounced influence over the muscle atrophy trajectory. This paper ventures a panoramic view of predominant muscle atrophy types, accentuating the ubiquitin-proteasome pathway’s role therein. Furthermore, by drawing from recent scholarly advancements, we draw associations between the ubiquitin-proteasome pathway and specific pathological conditions linked to muscle atrophy. Our exploration seeks to shed light on the ubiquitin-proteasome pathway’s significance in skeletal muscle dynamics, aiming to pave the way for innovative therapeutic strategies against muscle atrophy and affiliated muscle disorders.
Although the role of typical Rho GTPases and other Rho-linked proteins in synaptic plasticity and cognitive function and dysfunction is widely acknowledged, the role of atypical Rho GTPases (such as ...RHOBTB2) in neurodevelopment has barely been characterized. We have now identified de novo missense variants clustering in the BTB-domain-encoding region of RHOBTB2 in ten individuals with a similar phenotype, including early-onset epilepsy, severe intellectual disability, postnatal microcephaly, and movement disorders. Three of the variants were recurrent. Upon transfection of HEK293 cells, we found that mutant RHOBTB2 was more abundant than the wild-type, most likely because of impaired degradation in the proteasome. Similarly, elevated amounts of the Drosophila ortholog RhoBTB in vivo were associated with seizure susceptibility and severe locomotor defects. Knockdown of RhoBTB in the Drosophila dendritic arborization neurons resulted in a decreased number of dendrites, thus suggesting a role of RhoBTB in dendritic development. We have established missense variants in the BTB-domain-encoding region of RHOBTB2 as causative for a developmental and epileptic encephalopathy and have elucidated the role of atypical Rho GTPase RhoBTB in Drosophila neurological function and possibly dendrite development.
Proteasom‐Inhibitoren Steverding, Dietmar
Chemie in unserer Zeit,
August 2012, Volume:
46, Issue:
4
Journal Article
Peer reviewed
Das Proteasom ist ein multikatalytischer Proteasekomplex mit einem ungewöhnlichen Enzymmechanismus. Es spielt eine zentrale Rolle beim intrazellulären Proteinabbau und seine entscheidende Funktion in ...der Regulation des Zellzyklus macht es zu einem interessanten Ziel in der Krebstherapie. Zunächst als Reagenzien zur Aufklärung der katalytischen Funktionen des Proteasoms entwickelt, werden mittlerweile einige Proteasom‐Inhibitoren als Krebsmittel in klinischen Studien getestet. Besonders wirkungsvoll als Krebsmittel scheinen Proteasom‐Inhibitoren aus den Substanzklassen der Peptid‐Borsäuren, der Peptid‐Epoxyketone und der γ‐Lactam‐β‐lactone zu sein.
The proteasome is a multicatalytic protease complex with an unusual enzyme mechanism. It plays a central role in intracellular protein degradation and its important function in the regulation of the cell cycle makes it an interesting target for cancer therapy. First developed as reagents to elucidate the catalytic functions of the proteasome, several proteasome inhibitors are presently being tested in clinical trials. It appears that proteasome inhibitors of the classes peptidyl boronic acids, peptide epoxyketones, and β‐lactone‐γ‐lactams are particularly effective as anticancer agents.
Le myélome multiple est une des hémopathies malignes les plus fréquentes chez le sujet âgé et correspond à la présence d'un clone plasmocytaire. Le traitement antitumoral associe différentes classes ...thérapeutiques parmi lesquelles on trouve les agents alkylants, les corticoïdes à forte dose, les immunomodulateurs et les inhibiteurs du protéasome. Ces traitements peuvent avoir des effets secondaires cardiovasculaires qu'il est important de connaître. Le rôle du cardiologue est essentiel afin de prévenir, dépister et prendre en charge correctement ces effets dans l'optique d'améliorer le pronostic cardiologique et oncologique des patients.
Multiple myeloma is one of the most frequent hematological malignancies in the elderly and corresponds to the presence of a plasma cell clone. Antitumor treatment combines different therapeutics, including alkylating agents, high-dose corticosteroids, immunomodulators and proteasome inhibitors. These treatments can have cardiovascular side effects that are important to be aware of. The role of the cardiologist is essential in preventing, detecting and managing these effects properly in order to improve the cardiological and oncological prognosis of patients.
Reaktive Elektrophile werden häufig für die Hemmung von Proteasen genutzt. Insbesondere die Aktivität von Inhibitoren gegen das Proteasom – ein zentraler Regulator des Zellüberlebens und ein klinisch ...genutzter Angriffspunkt für Medikamente – hängt von der entsprechenden Kopfgruppe ab. Hier zeigen wir, dass diese Reaktivität in peptidischen Sulfonsäureestern durch Variation der Abgangsgruppe (AG) einstellbar ist. Tatsächlich korrelierte die Wirksamkeit der Inhibitoren mit dem pKS‐Wert der verwendeten AG. Der Einsatz von Fluorophoren als AG ermöglicht zudem das Design von Sonden, die ein stöchiometrisches Fluoreszenzsignal während der Bindung an das Proteasom erzeugen und damit direkt deren Inaktivierung mit einem Messwert verknüpfen. Dieses Prinzip könnte auch für weitere, auf Sulfonylfluoriden basierende Inhibitoren anwendbar sein und das Design von empfindlichen Sonden für enzymatische Studien ermöglichen.
Ein regelbares Licht: Die Wirksamkeit von Sulfonsäureestern als Proteasominhibitoren kann über den pKS‐Wert der Abgangsgruppe reguliert werden. Das Einbringen eines fluoreszierenden Farbstoffes als Abgangsgruppe ermöglicht die direkte Messung der Proteasomaktivität und kann zur Quantifizierung genutzt werden. Das hier gezeigte Konzept könnte zukünftige Arbeiten an anderen Hydrolasen inspirieren.
Abstract
Das Proteasom ist ein etabliertes Angriffsziel zur Behandlung von Krebs, jedoch erfordert das Aufkommen resistenter Tumore die Entdeckung neuartiger Inhibitoren. Die häufig genutzten ...fluoreszenzbasierten Screeningmethoden besitzen jedoch eine geringe Empfindlichkeit und sind auf den Nachweis von Liganden mit koventionellen Bindungsprofilen begrenzt. Aufgrund dieser Nachteile haben wir ein kristallographisches Screeningverfahren angewendet, um Proteasominhibitoren mit einem neuartigen Wirkmechanismus zu identifizieren. Die optimierte Prozedur wurde anhand eines Screenings einer fokussierten Gruppe von Verbindungen getestet und führte zur Entdeckung eines β1/β2‐spezifischen Sulfonamid‐Derivats, das nicht‐kovalent zwischen den Proteasomuntereinheiten β1 und β2 bindet. Die Bindetasche zeigt signifikante Größen‐ und Polaritätsunterschiede zwischen konstitutivem und Immunproteasom auf, wodurch der identifizierte Ligand wertvolle Erkenntnisse für die strukturbasierte Entwicklung von Subtyp‐spezifischen Proteasominhibitoren bietet.
Das Proteasom ist ein etabliertes Angriffsziel zur Behandlung von Krebs, jedoch erfordert das Aufkommen resistenter Tumore die Entdeckung neuartiger Inhibitoren. Die häufig genutzten ...fluoreszenzbasierten Screeningmethoden besitzen jedoch eine geringe Empfindlichkeit und sind auf den Nachweis von Liganden mit koventionellen Bindungsprofilen begrenzt. Aufgrund dieser Nachteile haben wir ein kristallographisches Screeningverfahren angewendet, um Proteasominhibitoren mit einem neuartigen Wirkmechanismus zu identifizieren. Die optimierte Prozedur wurde anhand eines Screenings einer fokussierten Gruppe von Verbindungen getestet und führte zur Entdeckung eines β1/β2‐spezifischen Sulfonamid‐Derivats, das nicht‐kovalent zwischen den Proteasomuntereinheiten β1 und β2 bindet. Die Bindetasche zeigt signifikante Größen‐ und Polaritätsunterschiede zwischen konstitutivem und Immunproteasom auf, wodurch der identifizierte Ligand wertvolle Erkenntnisse für die strukturbasierte Entwicklung von Subtyp‐spezifischen Proteasominhibitoren bietet.
Elektronendichte weist den Weg: Ein kristallographisches Screeningverfahren zur Identifizierung von Proteasominhibitoren führte zur Entdeckung eines nicht‐peptidischen Sulfonamid‐Liganden. Die bisher unberücksichtigte Bindetasche zeichnet sich im Gegensatz zu dem bekannten Substratbindekanal durch signifikante Größen‐ und Polaritätsunterschiede zwischen dem konstitutiven und Immunproteasom aus.
Reaktive Elektrophile werden häufig fur die Hemmung von Proteasen genutzt. Insbesondere die Aktivität von Inhibitoren gegen das Proteasom - ein zentraler Regulator des Zelluberlebens und ein klinisch ...genutzter Angriffspunkt fur Medikamente - hängt von der entsprechenden Kopfgruppe ab. Hier zeigen wir, dass diese Reaktivität in peptidischen Sulfonsäureestern durch Variation der Abgangsgruppe (AG) einstellbar ist. Tatsächlich korrelierte die Wirksamkeit der Inhibitoren mit dem pKS-Wert der verwendeten AG. Der Einsatz von Fluorophoren als AG ermöglicht zudem das Design von Sonden, die ein stöchiometrisches Fluoreszenzsignal während der Bindung an das Proteasom erzeugen und damit direkt deren Inaktivierung mit einem Messwert verknupfen. Dieses Prinzip könnte auch fur weitere, auf Sulfonylfluoriden basierende Inhibitoren anwendbar sein und das Design von empfindlichen Sonden fur enzymatische Studien ermöglichen.
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